鼻腔与鼻窦恶性肿瘤

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鼻腔与鼻窦恶性肿瘤占全身恶性肿瘤的1 % - 2 % ,占耳鼻喉科恶性肿瘤的25 %~50 % ,在我国华北、东北等地则占耳鼻喉科恶性肿瘤的首位。复旦大学附属眼耳鼻喉科医院10 年的病理标本统计鼻腔与鼻窦恶性肿瘤2014 例,占耳鼻喉科恶性肿瘤7351 例的27 . 4 %。

患者中男性多于女性,男女性之比为(1.5 - 2 . 0 ) : 1 。患者几乎包括任何年龄,文献报道最大者83 岁,最小者为新生儿,但以中老年者比例较大。上皮癌多发于>40 岁者,且以40~60 岁为高发年龄,肉瘤发生者年龄较轻。

病理组织学显示,鼻腔与鼻窦恶性肿瘤中鳞状细胞癌居首位,腺癌腺样囊性癌次之,且各种肉瘤亦占相当比例。良性新生物转为恶性的包括鼻息肉恶变、乳头状瘤癌变以及纤维瘤恶变为纤维肉瘤等。患者的症状视肿瘤的部位、范围及组织破坏程度而异。单侧长期少量多次的鼻出血是最值得重视的常见症状。

诊断主要是根据症状、X线检查、CT 扫描、MRI 等建立临床印象后,再通过活组织病理检查确定。治疗方法视肿瘤的病理性质、范围、患者体质而定,大多采取放疗与手术相结合的综合治疗方法。

鼻腔恶性肿瘤

据复旦大学附属眼耳鼻喉科医院2 014 例患者情况统计,鼻腔与鼻窦的恶性肿瘤的发生率分别为55 . 3 %和54 . 7 %。

鼻腔恶性肿瘤的发生率居鼻部恶性肿瘤的首位,多发于鼻腔侧壁、鼻底及鼻中隔面。上颌窦、筛窦、眼眶和鼻咽等部位的恶性肿瘤可直接扩展入鼻腔;远处器官的恶性肿瘤如肾上腺癌肾癌亦可转移至鼻腔,但甚少见。

( l )病理

以癌为多见,包括鳞状细胞癌腺癌未分化癌淋巴上皮癌基底细胞癌、嗅神经上皮癌以及恶性黑色素瘤等。肉瘤较少见,有淋巴肉瘤平滑肌肉瘤软骨肉瘤等。复旦大学附属眼耳鼻喉科医院统计10 年(1978 ~1987 ) 86 例鼻腔恶性肿瘤,结果鳞状细胞癌占61 . 6 % ,腺癌占9.3 % ,未分化癌占8 . 1 % ,淋巴上皮癌占7 . 0 % ,肉瘤占5 . 8 % ,恶性黑色素瘤占4 . 7 % ,乳头状瘤恶变占3 . 5 %。本节以鳞状细胞癌为例进行阐述。

( 2 )临床表现

1 )鼻部 一侧鼻出血为最常见的症状,出血量往往不多但频繁发生,或经常涕中带血。初为间歇鼻塞,后为持续鼻塞。检查可见鼻腔有新生物。肿瘤表面呈粉红或红色,似菜花样,粗糙不平,或伴有溃烂,质较硬而脆,触之易出血。

2 )眼部 肿瘤侵犯相邻的眼眶时可出现眼球移位、突眼、复视、流泪、视力减退。患侧眼球可向外上或前上方移位、突出,眼球向内或向下受限,眶内侧饱满隆起。

3 )面颊部 晚期肿瘤如侵犯上颌窦,可出现面颊部麻木、胀满感及疼痛。检查见患侧面颊隆起,可触及面颊部皮下肿块。此肿块质地较硬,表面不规则或与皮肤粘连。

4 )耳部 肿瘤向后侵犯鼻咽部,可出现耳鸣、耳胀、听力减退。检查可见后鼻孔或鼻咽部有新生物。

5 )头部 可有头痛。晚期侵犯颅底、颅内,头痛剧烈。

6 )颈部 肿瘤可转移至颈部,多位于同侧颌下区淋巴结。

7 )远处转移 包括肺、肝、胃肠道、骨等部位的转移,并产生相应症状。

( 3 )诊断

大致可按如下的方法与步骤建立诊断。

l )病史的综合分析 凡出现一侧进行性鼻塞、经常有血性涕或鼻出血者,尤其为大于40 岁的患者,应高度怀疑,仔细检查。

2 )新生、可疑物活检 检查前、后鼻孔有新生物或可疑肿块时,可直接取活检。凡鼻内肿物,即使临床上认为是良性的,切除后亦应常规做病理检查。

3 ) X 线摄片 为重要的辅助检查手段。目前水平位与鼻额位(caldwell 位)平片应用较少,CT 扫描及CT 增强扫描已经成为常规诊断方法,MRI 检查对于鉴别肿瘤是否侵及眼眶和颅底很有帮助。

4 )颈淋巴结活检 对颈部出现肿大的淋巴结、临床上不能确定是否为癌转移时,可行颈淋巴结穿刺活检。

( 4 )鉴别诊断

l )血管瘤一般可分为毛细血管瘤海绵状血管瘤。好发于鼻中隔,尤以前下区多见。瘤体呈红色或紫红色质软,易出鲜血。X 线检查与CT 扫描显示团块状肿物,无明显骨破坏。

2 )乳头状瘤呈桑葚状,常见于鼻前庭、鼻中隔。除病程较长外,临床上常不易与恶性肿瘤相鉴别,且有少数会癌变,因而需做活检鉴别。

( 5 )分期

根据国际抗癌联盟(UICC ) 1991 年制定的“TNM 恶性肿瘤的分类”方法,分期如下。

T ― 原发肿瘤
Tl 肿瘤限定于1 个亚区,伴有或不伴有骨质侵犯
T2 肿瘤侵犯单一区域内的两个亚区或扩展至累及鼻筛窦复合体内的1 个邻近区域,伴有或不伴有骨质侵犯
T3 肿瘤扩展侵犯眼眶的内侧壁或底壁、上颌窦或筛板
T4a 肿瘤侵犯下列任何一个部位:前部眼眶内容物、鼻部或颊部皮肤、最小限度地延伸至前颅窝、翼板、蝶窦或额窦
T4b 肿瘤侵犯下列任何一个部位:眶尖、硬脑膜、脑、颅中窝、除上颌神经(V2 )以外的脑神经、鼻咽部或斜坡。

N ― 区域淋巴结转移
NX 区域淋巴结无法评估
N0 无区域淋巴结转移
N1 转移于同侧单个淋巴结,最大径小于3cm
N2 转移于同侧单个淋巴结,3cm <最大径≤6cm ;或同侧多个淋巴结转移,最大径 ≤6 cm ;或双侧或对侧淋巴结转移,最大径≤6 cm
N2a 转移于同侧单个淋巴结,3 cm <最大径≤6 cm
N2b 同侧多个淋巴结转移,最大径≤6cm
N2c 双侧或对侧淋巴结转移,最大径≤6 cm
N3 淋巴结转移,最大径大于6cm

M ― 远处转移
Mx 远处转移无法评估
M0 无远处转移
Ml 有远处转移

临床分期

I 期 肿瘤局限于鼻腔内,无转移或扩展(T1 N0 M0 )

II 期 肿瘤已侵及并破坏鼻腔骨壁至l 个鼻窦或侵入对侧鼻腔,无淋巴结转移(T2 N0 M0 ) ;或第l 期肿瘤伴有可活动的1 个小淋巴结转移(Tl N1M0)

III期 肿瘤已明显侵入鼻窦内或眶内,但无明显的淋巴结转移或同侧有一可活动的淋巴结转移(T3 N0, 1 M0 ) ;或I, II期肿瘤伴有固定的淋巴结转移(T1 ~2 N2M0 )

IV 期 肿瘤侵犯颅底,引起颅底骨质破坏,不论有无淋巴结转移(T4 N0 ~2 M0 ) ;或任何一期肿瘤具有远处器官转移(Tl ~4 N0 ~2 M1)。

( 6 )治疗

根据肿瘤病理类型、肿瘤范围及患者全身情况,制订最佳治疗方案。目前主要治疗方法有放疗、手术与化疗相结合的综合治疗。

l )放疗 适用于放疗敏感的鼻腔浅表肿瘤,如未分化癌或低分化癌。常用60Co照射和加速器等治疗。

2 )手术 对放疗不敏感的肿瘤如黑色素瘤,根据肿瘤波及范围的大小可施行鼻内镜下手术、鼻侧切开术或颅鼻联合进路手术;肿瘤已侵犯鼻窦和眼眶时,可考虑上 颌骨、筛窦截除及眶内容清除;颈部有淋巴结转移,可行颈淋巴结清扫术。

3 )放疗加手术 适用于大多数病例。凡采用放疗加手术,无论是先放疗后手术或先手术后放疗,均称为综合治疗。采用先放疗后手术者,以放疗结束后3 ~4 周施术为佳,因此时放疗的急性损伤已消失,杀灭肿瘤的效应得以充分发挥。

4 )化疗 常作为辅助治疗或姑息性治疗。通常用多种药物联合应用方案。如以环磷酰胺(CTX) 600 mg 、长春新碱(VCR ) 2 mg 、氟尿嘧啶(5-FU)500 mg ,用生理盐水稀释后静脉注射,每周1 次。

鼻窦恶性肿瘤

据复旦大学附属眼耳鼻喉科医院2 014 例患者情况统计,鼻窦各部位恶性肿瘤的发生率依次为上颌窦(占33.7 % )、筛窦(占4 . 3 % )、额窦(占1 . 1 % )、蝶窦(占0 . 4 % )。临床上涉及两种鼻窦的肿瘤并不少见,有时很难确定原发于何窦,故有上颌筛窦癌、筛额窦癌等的诊断。

1、 上颌窦恶性肿瘤

作为鼻窦中容积最大的上颌窦,其恶性肿瘤的发生率亦为各鼻窦之冠。

以鳞状细胞癌居首位,占50 %以上。复旦大学附属眼耳鼻喉科医院10 年的统计数据显示,鳞状细胞癌为68 . 5 % ,腺癌为9 . 2 % ,未分化癌为9 , 2 % ,各种肉瘤为60 % ,其他为7 , 1 %。

2、 筛窦恶性肿瘤

3、 额窦恶性肿瘤

4、 蝶窦恶性肿瘤

其他恶性肿瘤

1、 鼻腔鼻窦腺样囊性癌

2、 鼻腔鼻窦恶性淋巴瘤

3、 鼻腔鼻窦恶性黑色素瘤

4、 鼻腔鼻窦神经内分泌癌

5、 嗅母细胞瘤

6 、 鼻腔鼻窦恶性周围神经鞘瘤

7、 鼻腔鼻窦软骨肉瘤

8、 鼻腔鼻窦滑膜肉瘤

9、鼻腔鼻窦肌纤维母细胞肉瘤

10、外鼻恶性肿瘤

鼻内镜下鼻内恶性肿瘤的手术治疗

( l )概述

鼻内镜技术的应用极大改进了鼻部疾病的治疗。近年来鼻内镜技术不断扩大应用的适应证,目前广泛应用于脑脊液鼻漏的修补、鼻泪管阻塞、甲状腺眼病、创伤性视神经病等。同时,鼻内镜手术也越来越多地应用于多种良性肿瘤,包括内翻性乳头状瘤、鼻咽纤维血管瘤、垂体瘤等的治疗。

鼻内镜手术技术、设备及相关技术的进步促使学者们进一步扩大其手术适应证,并开始应用于鼻部恶性肿瘤的治疗,鼻内镜下鼻部恶性肿瘤的治疗具有创伤相对较小、视野清晰、可保留重要结构、避免面部切口等优点。并因此提出了微小创伤内镜下肿瘤切除术的概念(minimally invasive endoscopic resection, MIER)。

与开放性鼻部肿瘤切除术一样,术前准确评价对于MIER 至关重要。术前应进行全面、准确的局部检查及全身检查。鼻部恶性肿瘤常表现为鼻塞、鼻出血、鼻分泌物、头痛及嗅觉障碍等。晚期的肿瘤可波及眼眶、颅底、硬腭、翼腭窝及颧下窝等部位。要取得相应专科的合作。

CT扫描是术前关键的检查技术,对于确定肿块范围及相邻器官波及程度至关重要。可清晰显示纸板、颅底的破坏情况。薄层增强CT 对于肿块与炎性组织的鉴别有所帮助。MRI 检查对于软组织的鉴别,特别是肿块与周围鼻窦炎症阻塞病变的鉴别意义更大。同时也更有利于眶骨膜及硬脑膜是否有肿瘤波及的判定。

( 2 )术前准备

鼻部恶性肿瘤的鼻内镜手术以鼻科医师为主,常需要多学科合作,包括神经外科、眼科以及头颈外科。如果采用MIER 技术,应向患者解释这是一项相对较新的技术,并宣教其优缺点。无病技术仍是MIER 的基本原则。手术的最终目的是肿瘤彻底切除,同时也要更注意神经系统、视觉、面部外形等的保护。术者要熟悉外进路的技术。有时术中内外技术可联合应用。

( 3 )手术技术

MIER 技术是多种鼻内镜技术的整合,内容包括所有鼻内镜下的手术技术,术中应尽力确定好肿瘤边缘,沿肿瘤边缘切除肿块,肿块较大时,可先切除肿块中心部分,使肿块向内塌陷,有利于确定边界术中尽量保留安全边缘,术中常常进行单侧或双侧全蝶筛切除术。若中隔肿块波及常需进行中隔切除术;若额隐窝区或蝶骨体部有肿瘤波及,常需面部骨质磨除术;术前有纸板波及者,常规行纸板,甚至眶下缘切除术;若眼眶软组织波及,可同期行眶内容物切除术。

肿瘤切除的最后一步是颅底的处理。若筛板或筛顶被肿瘤波及,术中应用金刚钻去除骨质,再切除被肿瘤局限性波及的硬膜。若肿瘤弥漫性波及硬膜或脑实质被肿瘤侵犯,MIER 技术难以切除,应采用颅鼻联合进路进行手术切除。手术后的颅底缺损应进行I 期修补以免术后出现颅内并发症。可采用3 层组织颅底修补技术,采用内搓法将游离的筛膜拍入硬膜与颅骨之间,再以骨片或中隔软骨加固以免迟发性医源性脑膜脑膨出,再采用内拍法拍入筋膜一层,以外拍法辅以中隔或颅底黏膜片,以生物胶固定。明胶海绵等材料填塞2 周以支撑修补材料。

术后常规应用抗生素预防感染,对于颅底重建的患者,应选择易通过血-脑屏障的抗生素。鼻腔填塞材料术后7 ~10 天取出有颅底重建的患者术后1个月后再考虑鼻腔内清理,以免出现脑脊液漏。其他的辅助治疗,如化疗、放疗待术后3 ~4 周可开始进行。术后每3 ~4 个月随访l 次。

鼻内镜下鼻部恶性肿瘤的手术治疗的疗效是备受关注的一个问题。过去几年中,这一方面的报道越来越多。Goffart[55]等报道了78 例鼻腔鼻窦恶性肿瘤病例,主要为腺癌。66 例行单纯鼻内镜手术,9 例同时行颅鼻联合进路,另3 例行部分或全部眶内容物切除术。2 年和5 年的生存率分别是73.1 %和54.9 % ,无瘤生存率分别是54.9 %和52 . 3 % ,而且腺癌的生存率更高。Stammberger [56] 报道了共36 例单纯鼻内镜手术的鼻部恶性肿瘤患者,其中以嗅母细胞瘤居多,结果显示与鼻外进路相近。Roh[57]等报道了共19 例鼻部恶性肿瘤病例,其中13 例单纯鼻内镜手术,6 例行鼻颅联合进路手术。术后32个月的生存率为78 . 9 % ,术后33 个月的无瘤生存率为68 . 4 %。

Yuen [58],Unger[59]和Casiano [60]分别报道了不同例数的嗅母细胞瘤的鼻内镜手术结果,术后31 个月无瘤生存率达80 %。

在另一组鼻内镜下手术和传统颅面联合进路手术的比较中,9 例患者行单纯鼻内镜手术,16 例行传统颅面联合进路手术,发现两组患者手术时间、出血量、住院时间相近,而两者术后并发症分别是22 %和44 % ,术后复发率分别是33 %和36 % ,术后死亡率分别是0%和27 %[61]。

结果提示,鼻内镜下恶胜肿瘤切除术可能成为传统开放进路的有效替代方法。与传统鼻外进路相比,鼻内镜下进路具有几项明显的优点:鼻内镜提供的良好照明和分辨率可以更准确地切除肿瘤组织和保留相对正常组织;对于相对重要的区域,如蝶窦外壁、眶尖区的处理更加准确;更有利于确定是否行鼻颅进路手术。同时,鼻内镜手术可避免面部切口。

当然鼻内镜手术也有相应的缺点:对技术及设备有特别的要求;当面部软组织受肿瘤侵犯时不适合鼻内镜进路手术。肿瘤范围较大、双侧病变、血供丰富的肿瘤、翼腭窝及颞下窝被肿瘤波及等并非内镜下手术的绝对禁忌证,但手术难度明显加大。手术需要由富有经验的医师完成。鼻内镜下手术的另一项缺点是难以实现整块切除。理论上讲分块切除可能导致术中种植和增加术后复发。多项研究结果提示,鼻内镜下手术结果与开放手术的结果相近。此外,受鼻腔鼻窦肿瘤周边重要器官(脑、眼眶、脑神经)的限制以及筛窦组织较脆的影响,传统外进路手术常常难以完成整块切除。

放疗

鼻腔癌与鼻前庭癌

( l )放疗原则

放疗在鼻腔癌鼻前庭癌的治疗中有重要地位。对于鼻腔癌的治疗一般建议使用手术结合术前放疗或术后放疗的综合疗法,究竟术前放疗好还是术后放疗好,目前尚无统一意见,各有优缺点。鼻腔癌的颈部淋巴结转移率低,因此笔者对初诊时N0 期患者不主张做颈部放疗。然而当肿瘤治疗后复发,或肿瘤细胞分化较差,或肿瘤已侵及富淋巴组织的结构如鼻咽、口咽时,考虑到发生颈淋巴结转移的可能性较大,因而对这些患者通常采用预防性上颈照射。对初诊时已有颈淋巴结转移,或随访时出现颈转移者,首选根治性颈淋巴结清扫术。当肿瘤已穿破淋巴结包膜,并已侵及周围软组织时,则给予术后放疗。

( 2 )放疗方法

鼻腔癌的放疗选用60Co 或4 ~6 MV 直线加速器。使用缩野照射技术。开始用较大的射野照射,照射野包括鼻腔肿瘤、上颌窦内侧壁、筛窦、眼眶内侧壁、鼻咽蝶窦和颅底。照射野常用-鼻前野加两耳前楔形滤片侧野照射。术前放疗剂量为45 ~50 Gy / 23 ~25 次,5 周,放疗后3 ~4 周手术。若单纯放疗,则再缩小照射野,仅包括治疗初时的临床肿瘤加量照射到65 ~70 Gy/33 ~35 次,7 周。术后放疗在手术伤口愈合后即可进行,亦先用较大射野,包括整个手术区域,当到达50Gy / 25 次,5 周时,缩小照射野照射手术切除不彻底或残留部位,加照10 ~15Gy / 5 ~8 次,1 ~1 . 5 周。

鼻前庭癌有别于鼻腔癌,它属于皮肤肿瘤,较表浅,用60Co或4 ~6MV 直线加速器联合电子束照射为佳。一般用两相对侧野,若不能包括全部肿瘤再加用鼻前野。由于鼻外形不规则,会造成放射剂量不均匀,甚至产生剂量过高的热点,可用组织等效物质如石蜡填充,或使用楔形滤片等。放射剂量同鼻腔癌。对早期病例,为达到更好的美容效果,减少放疗并发症,可使用外放射和组织间质放射联合治疗。近来有文献报道,在外照射50 Gy / 25 次,5 周后,用后装放疗机做间质插植放疗。使用192Ir 高剂量率放疗的方法及经验还有待摸索和累积。然而对肿瘤已累及鼻腔底或鼻中隔等软骨和骨者,则不宜用间质插植放疗。

( 3 )放疗疗效

鼻腔癌放疗后失败的主要原因是局部肿瘤复发。据Hawkins报道,局部肿瘤复发率、颈部淋巴结转移率和远处转移率分别为64 %、39 %和29 %。治疗后的5 年生存率为41 %~64 % ,单纯放疗的疗效较综合治疗稍差。鼻前庭癌的预后较鼻腔癌的预后好,5 年生存率达70 %~80 %。

鼻窦癌

( l )放疗原则

早期的病例首选手术治疗,但当手术切缘阳性或肿瘤有残留时,应考虑术后放疗。由于多数患者在确诊时已属中晚期,单纯手术已难奏效,因而主张综合治疗,即先放疗后手术或先手术后放疗。

( 2 )放疗指征

l )术前放疗 常作为综合治疗的一部分,一般用于肿瘤侵润范围较大、彻底手术切除有困难的病例。目的除了用于缩小肿瘤外,还能减少术中出血,为手术切除提供有利条件。对某些眼眶受累的患者,由于放疗后肿瘤的退缩,增加了保留眼球的机会。一般主张术前放疗后的手术范围仍应包括放疗前的肿瘤范围,但对眶内容物刻除术要持慎重的态度。

2 )术后放疗 术后放疗用于手术切缘阳性或有肿瘤残留的病例。有研究者建议,除Tl 期肿瘤外,对其他各期鼻窦癌,术后均应加放疗。理由是鼻窦相邻的颅底和眼眶等为重要的骨性结构,彻底手术易受限制,术后放疗能减少局部肿瘤的复发率。

临床实践证实,术前放疗与术后放疗的局部控制率和生存率基本相似。

3 )单纯放疗适用于较局限的对放疗较敏感的肿瘤,如未分化癌等。对于肿瘤浸润范围较大,如侵及颅底,手术有困难但尚无远处转移的病例,亦可考虑单纯放疗。放疗使肿瘤生长受到抑制,患者的临床症状改善,生存期延长。

( 3 )放疗方法

放射源用60Co或4~6MV 直线加速器。放射野采用鼻前和病侧两野成角楔形滤片照射,或一鼻前两耳前侧野楔形滤片照射。放射计划设计中特别要注意保护健侧的眼睛以及脑与脑干。术前放疗剂量50Gy/25次,5 周。术后放疗剂量55 ~60Gy / 30 次,6 周,若有肿瘤残留,则缩小照射野包括残留灶加照5 ~10G 外单纯放疗剂量60Gy / 30 次,6 周,然后缩小照射野对准残留肿瘤加量照射,使肿瘤总量达70 Gy/35 次,7 周。术前放疗和手术间隔时间以放疗后3 ~4 周为宜。手术和术后放疗的间隔时间则越短越好,在手术切口愈合后即可开始。

( 4 )放疗疗效

治疗失败的主要原因是局部肿瘤未控制。有报道单纯放疗后的复发率可达70 %。5 年生存率为20 %~30 %。术前放疗+手术和手术+术后放疗的疗效大致相似。各中心报道的5 年生存率差距较大,从30 %~64 %不等,但多数在40 %~50 %。复旦大学附属肿瘤医院1985 年报道上颌窦癌149 例放疗结果,术前、术后、单纯放疗的5 年生存率分别是38 %、25 %、32 % ,其中术后放疗的疗效较差,可能是病例数少抽样误差所致。

放疗并发症

放疗过程中的急性放射反应主要是黏膜的放射性炎症。若眼球受照,则会产生角膜、结膜的急性放射性炎症,甚至引起全眼球炎,导致失明。这归因于射线对眼球的直接损伤以及对泪腺的损害。泪液分泌的减少加重了放射性角膜和球结膜的损伤。后期眼的放射性损伤可发生于放疗后数年中,包括放射对角膜(溃疡、穿孔、瘢痕形成)、视网膜、视神经和视交叉的损伤,可导致失明。根据美国MD Anderson肿瘤中心的经验,放疗中要尽可能妥善保护眼球和泪腺,保护得越好,眼部并发症发生率越低,甚至仅保护眼眶外上方的大泪腺也能减少眼部并发症,其他后期并发症包括骨坏死、脑坏死、张目受限等。此外,大量研究证实术前放疗后手术并发症增加,包括切口愈合延迟、切口破裂、皮瓣剥脱等。最新的放射生物学研究表明,放射并发症,特别是后期放射损伤,与放射总剂量有关,因而要尽可能减少关键脏器的剂量,限制剂量在耐受量以下。

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参考文献

[0] 迟放鲁, 王德辉. 现代肿瘤学(第三版),第51章,鼻腔与鼻窦恶性肿瘤。汤钊猷主编,复旦大学出版社,ISBN: 9787309080964, 2011年7月1日出版

[1] 岳明生,黄鹤年,仇荣星。筛窦恶性肿瘤86例临床分析. 中华耳鼻咽喉科杂志,1988 , 23 : 250