骨恶性淋巴瘤

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淋巴瘤是一种起源于淋巴结的恶性肿瘤,它可以分为何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin’s disease, HD)及非何杰金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin’s Lymphoma, NHL)两大类,临床上何杰金氏瘤较少见,而非何杰金氏淋巴瘤较常见。

骨恶性淋巴瘤是一类较少见的恶性肿瘤,它可以是原发于骨的单一病变,也可以是淋巴瘤晚期全身播散的表现,有时两者很难区分,1928年,Oberlin首次发现了原发性骨淋巴瘤(primary lymphoma of bone, PLB),1939年,Parker和Jackson首次提出了骨原发性淋巴瘤的概念,以后陆续有文章对该病的临床、病理、诊断及治疗进行了系统的讨论,据国外统计,原发性骨恶性淋巴瘤约占所有结外淋巴瘤病例中的3-5%,占所有原发性恶性骨肿瘤的5%,各年龄组均可发病,主要见于20-40岁,男女之比为2:1。近年来,国外感染人体免疫缺陷病毒及患艾滋病的患者增多,上述人群中淋巴瘤骨侵犯较为常见。

分期及分类

(一) 分期

目前,国内、外淋巴瘤的分期均沿用Ann Arbor分期法(1971年),按淋巴瘤累计的范围分为四期:

Ⅰ期:病变侵犯单一淋巴结(Ⅰ)或单一的淋巴结外器官或部位(ⅠE)。

Ⅱ期:病变累及横膈同一侧2个或更多的淋巴结区(Ⅱ),或局限性累及一个淋巴结外器官或部位并同时伴有更多淋巴结区的病变(ⅡE)但都在横膈的同一侧。

Ⅲ期:横膈上下都有淋巴结病变(Ⅲ),可以同时伴有脾累及(Ⅲs),或同时伴有一个淋巴结外器官或部位,局限性累及(ⅢE),或两者均存在(ⅢsE)。

Ⅳ期:弥漫性或播散性累及一个或更多个淋巴结外器官或组织,淋巴结累及可有可无。

各期分A、B两组,A组:无全身症状;B组:有全身症状,包括发热(>38℃)、盗汗及6个月内体重减轻1/10或更多。

根据Ann Arbor分期法,原发性骨淋巴瘤均为ⅠE期。

(二) 分类

淋巴瘤的分类较复杂,目前国外沿用的是Working formulation的方法,我国于1985年在成都召开的全国淋巴瘤学术座谈会提出了对非何杰金氏淋巴瘤的工作分类方案,其基本内容与Working formulation一致,简称“成都方案”,是我国目前使用的分类方法,该方法根据肿瘤的组织学特点分为低度恶性、中度恶性、高度恶性三种,具体见表一。

表一 非何杰金氏淋巴瘤工作分类方案(修订)1985.5成都

低度恶性

中度恶性

高度恶性

1、小淋巴细胞性

2、淋巴浆细胞性

3、裂细胞性(滤泡型)

4、裂细胞性

5、裂-无裂细胞性(滤泡型)

6、裂-无裂细胞性

7、无裂细胞性(滤泡型)

8、无裂细胞性

9、伯基特淋巴瘤

10、免疫母细胞性

11、髓外浆细胞瘤(分化好)

12、髓外浆细胞瘤(分化差)

13、 样肉芽肿—Sezary

14、透明细胞性

15、多形细胞性

16、淋巴母细胞性

①曲核

②非曲核

17、组织细胞性

18、不能分类型

注:本表需修改。

1 滤泡型指组织中出现肿瘤性滤泡者,滤泡之多少可以用文字注明,其余各型为弥漫型。

2 不能分类型指瘤细胞的形态特点与上述各亚型均不符合者,若有倾向性意见,亦请注明。

3 瘤内伴有显著浆细胞样分化、反应性组织细胞或上皮样细胞、各种形式的纤维化是,可附加说明。

4 若有酶组织化学、免疫组织化学染色或检查结果者,应在诊断类型上注明。

临床表现

(一) 发病年龄

骨淋巴瘤各年龄组均可累及,文献报道1.5-86岁,其中成年人较多,20-60岁发生率较高,原发性骨淋巴瘤的发生率较低,但也以成年人为主,儿童少见。

(二)发生部位

淋巴瘤侵犯骨的部位较广泛,几乎全身各骨均可累及,其中颌骨、颅骨、骨盆、脊柱、股骨等部位较常见,有人统计颌骨为最常见的发病部位,四肢长骨中,股骨最常见,也是原发性骨淋巴瘤常见的发生部位。

(三) 症状及体征

骨淋巴瘤患者常见症状为疼痛, 约2/3的病人疼痛为首要症状,甚至为首诊症状,表现为钝痛、胀痛。有些病人以局部肿胀、包块为首诊症状。发病早期,疼痛较轻,呈间歇性,因此有些病人自出现症状至就诊时间可达16个月以上,一般4-8月。病程晚期,疼痛可发展为持续性,并有夜间疼痛现象。由于该病早期症状轻微,起病较缓慢,有相当数量的病人直到发生病理性骨折时方才就诊。有文献报道病理性骨折发生率可达20%以上,椎体淋巴瘤主要症状为局部疼痛,但较轻微而骨破坏较为明显,因此病理性骨折更为常见,有些病人可造成截瘫。四肢长骨淋巴瘤具有一般恶性肿瘤的特点,除局部疼痛外,局部可有肿胀及软组织包块,表面有静脉怒张,皮温高,压痛明显等。体征部分骨淋巴瘤患者可伴有发热、无力、体重减轻等全身症状。根据统计,全身播散的骨淋巴瘤累及骨病变的病理中,约20-30%的病人伴有全身症状,而在原发性骨淋巴瘤患者中,伴有全身症状的病例非常少。

辅助检查

(一) 化验检查

部分病例可有贫血白细胞增高血沉增快碱性磷酸酶增高,但原发性骨淋巴瘤患者化验检查多正常,有些病例有轻度地碱性磷酸酶增高。骨髓像检查常无特异性,可见粒细胞、原核细胞增多,网状细胞、浆细胞增多等,肝肾功检查应常规进行,对判断淋巴瘤的全身播散有一定帮助。

(二) X光片特点

骨淋巴瘤X光片检查并无特征性表现,单X光片也很难与其他类型的恶性骨肿瘤相区别,长骨淋巴瘤位于干骺端,也可见于骨干。根据X光片特点可分为溶骨型、硬化型及混合型三种,其中溶骨型最常见。文献报道约占46-77%。其次为混合型:16-40%,而单纯硬化型则较少见,文献报道在4.3-15%之间。溶骨性病损往往范围较广泛,有些与正常组织之间有轻度硬化带,这种硬化带常是不连续的。单纯溶骨型骨X片上较少见骨膜反应,少数有骨膜反应四肢长骨淋巴瘤常伴有明显的软组织包块影。该病缺乏特征性表现,有时与其他类型的恶性骨肿瘤很难鉴别。

椎体淋巴瘤以骨破坏为主,但间隙尚存在,严重者附件可受累,有时多个椎体同时受累椎旁软组织多有梭形肿块,类似椎旁冷脓肿。

病理性骨折在淋巴瘤较常见,无论是四肢骨还是椎体,有时系病人就诊的主要原因。

(三) 放射性核素扫描

象其他骨肿瘤一样,放射性核素扫描(SPECT)是一种敏感的检查方法,可以早期发现骨的病变,缺点是假阳性率较高,且不能准确判断其病理类型,常用的同位素有锝99(Tc-99)。七十年代开始,国外采用镓67(Ga-67)扫描成象诊断淋巴瘤,阳性率较高,该方法对骨淋巴瘤的诊断率也较高,可以作为对疗效判断的指标之一。

(四) CT及MRI

近年来,CT及MRI广泛用于淋巴瘤的诊断,特别是MRI,不仅更好地显示淋巴结的病变,对于骨淋巴瘤瘤,CT及MRI除可以判断肿瘤的部位及骨破坏程度外,尚可以清晰地显示周围软组织肿块的情况,也可以看到瘤内结节形成,对于有条件的病例,应考虑行腹部、胸部的CT及MRI检查,这对于淋巴瘤的诊断及分期有较大意义。

病理特点

淋巴瘤的病理类型较多,也较复杂,我国目前使用的仍是1985年制订的“成都方案”,该方法与国外Working Formulation方法类似,各型淋巴细胞瘤中较常见的病理类型是小细胞性淋巴瘤,裂细胞性淋巴瘤及免疫母细胞性淋巴瘤等,大多数为B细胞起源,T细胞起源少见。各类非何杰金氏淋巴瘤的病理特点如下:

(一) 小细胞性淋巴瘤(属B或T系)

1. 为一致性的3-5μm的圆形淋巴结细胞弥漫性增生。

2. 核染色质丰富,凝聚而深染,核仁不易见。

3. 胞质极少见或不见。

4. 见有“假滤泡”结构者为B系,若见散在曲核性细胞并伴有EV增生,ANAE、ACP染色呈点状阳性者为T系。

5. 本瘤发病年龄多在20岁以上,更易见于老年人,常伴有骨髓受累及周围血中淋巴细胞增多,故应做血或骨髓检查,协助诊断。

(二) 淋巴细胞性(属B系)

1.为小淋巴细胞弥漫性增生的背景上,伴有少量浆细胞、免疫母细胞及较多的浆细胞样淋巴细胞组成。

2.浆细胞样淋巴细胞的形态介于小淋巴细胞和浆细胞之间,既具有淋巴细胞之核型和浆细胞样的胞浆者。特征是:细胞多为中等大小,胞质嗜碱性,核圆形,可偏立,染色质有聚于核膜的倾向,或呈块状凝聚深染如上淋巴细胞,不见核仁。

3.部分细胞核和胞质内可见PAS阳性及嗜派洛宁性球形包涵物,Giemsa染色常见肥大细胞增多。

4.本瘤有1/3病例伴有周围血IgM水平增高(若为单株性IgM增高时,及Waldenstrom巨球蛋白血症)。

(三) 裂细胞性(属B系)

1.由核裂细胞为主(占2/3)以上,高倍视野)构成,可以呈滤泡样结构(低度恶性),亦可呈弥漫性增生(中度恶性)。

2.核裂细胞大小相差悬殊,核形级不规则,可呈多角形或梭形,皆具有切迹或线状裂沟。染色质呈颗粒状,分布散在,核仁小或不见。

3.细胞境界不清,小型者常不见胞质,分裂相少或中等量。

(四) 裂-无裂细胞性(属B系)

由不同大小的核裂细胞及无核裂细胞混杂组成,诊断标准:在高倍镜下,核裂细胞与无核裂细胞两者之数量相差不多,若呈滤泡样结构时为低度恶性,弥漫性增生者为高度恶性。

(五) 无核裂细胞性(多属B系)

1.核形规则,圆或卵圆形无裂沟的大小不等的淋巴细胞弥漫增生(占肿瘤成分1/2以上)构成(高度恶性),偶有形成滤泡样结构者(中度恶性)。

2.染色质常呈点块状,稀疏分布。细胞核较小时,核膜薄而清晰,除可见嗜中性核仁外,也可见有2-3个贴于核膜之核仁。染色质颗粒状,分布较松,且不均匀。

3.胞质丰富,界限清楚。

4.若胞质嗜碱性、派洛宁染色呈强阳性、Giemsa染色为深兰色,核居中或偏位,核膜厚,核仁大而不规则,染色质集聚核膜下呈粗块状,核周可见空晕者,为B免疫母细胞。若胞质染色浅淡,弱嗜派洛宁性,核中位,核仁较小,而略嗜酸性,核膜薄,染色质呈粉状或点状。瘤细胞未见有向浆细胞分化者,则为T免疫母细胞。

(六) 透明细胞性(多属T系)

1. 为胞界清楚,但相互聚集或相嵌排列,胞质成水样透明之大细胞弥漫性增生,占肿瘤细胞的1/2以上构成。

2. 核形变异大,可为圆形、卵圆形或不规则扭曲、脑回状。核膜薄而清楚,染色呈粉尘状,均匀分布,可见1-2个小核仁。

3. EV增多,PAS及黏液染色皆阴性。

(七) 多形细胞性(多属T系)

1. 由具有多形性的瘤细胞弥漫性增生组成,所谓“多形性”:一是指组成的瘤细胞表现了该细胞系发育过程中不同时期的形态特点(既瘤细胞系的Polymorphic)如有的为大而胞浆淡染伊红或水样透明的透明细胞,有的为中等大小不易见到胞质的曲核性淋巴母细胞或非曲核性淋巴母细胞,也可见到T形免疫母细胞,胞质丰富的扭核或脑回样细胞,偶见R-S细胞等。二是指同一时期的瘤细胞又显示了不同的形态特征,如同为透明细胞或曲核细胞,其大小及核的形态差异可以很大,但一般皆具有核膜较薄,染色质呈粉尘样或点状,核仁较小而清楚的特征,从数量上看,任何时期和形态的瘤细胞均不超过1/2

2. 瘤组织中常伴有小淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞、组织细胞、上皮样细胞等出现,可称为本瘤的“多样细胞性”。

3. EV增生较显著,可呈树枝状或环行将肿瘤细胞分割成小区,并常见瘤细胞侵润血管现象。

(八) 淋巴母细胞性(多属T系)

1. 由排列较紧密,但彼此不黏附的中等大淋巴细胞样细胞弥漫性增生构成。

2. 瘤细胞的核膜较薄,染色质呈粉尘状或颗粒状,均匀分布核仁小或不见,胞质很少,分裂相多,(高度恶性)。

3. 若核呈花瓣状或脑回状或有线状分割者,为曲和细胞系。

4. 曲核细胞性淋巴瘤常伴有纵隔肿块,易累及瘤细胞呈点状阳性者有助于诊断为T淋巴母细胞。

(九) 髓外浆细胞瘤(属B系)

1. 具有浆细胞特征的瘤细胞弥漫性或片状增生,几乎不见小淋巴细胞。

2. 分化好的瘤细胞多为圆形,核偏位,染色质呈车轮状,可见中位核仁,胞质嗜碱性,派洛宁染色强阳性,有的可见核周空晕,偶见双核瘤细胞(低度)恶性)。分化差的核大,圆形常居中位,染色质粗块状,核仁不明显,胞质较少,分裂相较多。

症状

一。骨淋巴瘤患者常见症状为疼痛, 约2/3的病人疼痛为首要症状,甚至为首诊症状,表现为钝痛、胀痛。

二。有些病人以局部肿胀、包块为首诊症状。发病早期,疼痛较轻,呈间歇性,因此有些病人自出现症状至就诊时间可达16个月以上,一般4-8月。

三。病程晚期,疼痛可发展为持续性,并有夜间疼痛现象。由于该病早期症状轻微,起病较缓慢,有相当数量的病人直到发生病理性骨折时方才就诊。

四。有文献报道病理性骨折发生率可达20%以上,椎体淋巴瘤主要症状为局部疼痛,但较轻微而骨破坏较为明显,因此病理性骨折更为常见,有些病人可造成截瘫。

五。四肢长骨淋巴瘤具有一般恶性肿瘤的特点,除局部疼痛外,局部可有肿胀及软组织包块,表面有静脉怒张,皮温高,压痛明显等。体征部分骨淋巴瘤 患者可伴有发热、无力、体重减轻等全身症状。根据统计,全身播散的骨淋巴瘤累及骨病变的病理中,约20-30%的病人伴有全身症状,而在原发性骨淋巴瘤患 者中,伴有全身症状的病例非常少。

治疗与预后=

淋巴瘤对放疗、化疗均较敏感,特别是放疗,是多数学者推荐使用的治疗方法,骨淋巴瘤也遵循这一原则,包括原发性骨淋巴瘤。常用的放疗剂量是35-45Gy,范围应包括肿瘤周围4-5cm边界,如伴有淋巴结肿大,可同时行放疗。放疗可以不受年龄的限制,根据国外报道有些年龄小于10岁的儿童患者行放疗,也取得较好的效果。60年代以来,化疗引入淋巴瘤的治疗中,也包括骨淋巴瘤的治疗,取得良好的效果,常用的药物有环磷酰胺长春新碱强的松等。

由于淋巴瘤对放疗、化疗均较敏感,因此多数学者不主张外科治疗,有些学者报道四肢长骨溶骨性病损经放疗后出现硬化,使肿瘤得以控制。也有学者主张对原发性骨淋巴瘤特别是单一长骨病变采取手术切除病变,辐以放疗、化疗,也取得较好的效果。对于脊柱骨淋巴瘤,许多学者主张手术治疗,即使是合并截瘫的病例,采用前方或侧前方减压术成为一种普遍应用的方法。另外,高位截肢术也是某些学者推荐的治疗四肢长骨淋巴瘤的方法。

骨淋巴瘤预后良好,目前国内外报道的资料,无论是放疗、化疗和化疗联合应用或手术治疗辐以放疗、化疗均取得较好的效果。据Mayo Clinic四百余例骨淋巴瘤治疗效果分析,采用放疗、放疗和化疗联合应用,5年及10年生存率分别是53%和42%。 而哈佛医学院的统计该病5年与10年生存率分别达到78%和73%。髂骨、脊柱骨淋巴瘤治疗后复发率高,治疗效果相对也差,脊柱骨淋巴瘤病人治疗后的5年生存率仅为24%,而单一股骨病变的病人治疗效果则较好,5年生存率可达79%。一般认为,儿童骨淋巴瘤行放疗、化疗后局部复发率高,成年患者中,淋巴瘤全身播散机会更大些。

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参考资料

骨恶性淋巴瘤,A+医学百科,链接:http://www.a-hospital.com/w/%E9%AA%A8%E6%81%B6%E6%80%A7%E6%B7%8B%E5%B7%B4%E7%98%A4