颅内肿瘤

来自公共百科
(重定向自脑肿瘤
跳转至: 导航搜索

颅内肿瘤有起源于颅内各种组织的原发性肿瘤和由身体他处转移到颅内的继发性肿瘤两大类。从它的生物学特性来看又可分为生长缓慢,具有较完整包膜,不侵润周围组织及分化良好的良性肿瘤,和生长较快,没有完整包膜和明显界限、呈浸润性生长,分化不良的恶性肿瘤两类。

流行病学

根据上海市肿瘤研究所1987 年发表的《 上海市区居民恶性肿瘤的发病率统计》 颅内恶性肿瘤的发病率男性为3 . 8 / ( 10 万• 年),女性为3 . 5 / ( 1 0万• 年),标化以后男性为3 . 4 / ( 10 万• 年),女性为3 . 2 / ( 10 万• 年)。由于颅内恶性肿瘤只占全部颅内肿瘤的半数左右,故颅内肿瘤的实际发病率应较此为高,估计可达7 / ( 10 万• 年)左右。但具有地区、城乡、民族及职业等因素的差别。

根据全国神经系统疾病流行病学调查组1985 年11 月的统计,中国农村及少数民族地区颅内肿瘤发病情况表明,1984 年我国农村地区的颅内肿瘤发病率为7 . 9 / ( 10 万• 年),少数民族地区的发病率为3 . 6 / ( 10万• 年)。按1982年全国普查到的我国标准人口进行调整后其发病率相应为9 / ( 10 万• 年)及3.8 / ( 10 万• 年)。

根据上海医科大学神经病学研究所神经流行病室调查上海南市区1 951~1953 年颅内肿瘤死亡资料统计得出,颅内肿瘤所引起的年死亡率为1 . 01 / 10 万~5 . 62 / 10 万,平均为1.79 / 10 万。

在全身恶性肿瘤中,颅内恶性肿瘤约占1 . 5 % ,居全身恶性肿瘤的第11 位,仅次于胃、肺、肝、食管、乳腺、直肠、结肠、胰、膀胱及鼻咽部癌肿之后。在儿童,颅内肿瘤所占的比重较大,约为全身肿瘤的7 % ,占全部颅内肿瘤病例的20 % ,是仅次于白血病的第2 种严重疾病。在死亡率方面颅内肿瘤占12 岁以下儿童死亡率的12 % ,居第1 位。在成人则居第10 位。从以上数字足以表明颅内肿瘤对人民的健康危害之大,应予引起重视。

颅内肿瘤患者以男性稍多于女性。性别比自1 . 12 至1 . 52 比1 不等,有随年龄的增长而不断加大的趋势。在儿童及青年期性别比可小于1 (即女稍多于男),青年期后此值逐渐上升。任何年龄都可得病,但2 岁以下的婴幼儿及年龄超过60 以上的老年人的发病较少。各种不同的肿瘤有不同的发病峰值,当在各肿瘤章节中说明之。

颅内肿瘤的组织学分类

在Virehow时代以前,病理学家们只是按颅内肿瘤的外形作描述及命名。因此同一肿瘤可以有许多不同的名称,如脑硬变、脑癌、血瘤、髓内瘤等等,而在同一名称之下又包括多种不同性质的肿瘤,给临床医师带来很多不便。Virehow 首先开创了颅内肿瘤的近代分类概念。他首先提出中枢神经内除了有神经元之外尚有支持组织存在,并把这支持组织称之谓神经胶质,与它相类似的肿瘤称之谓胶质瘤。

不久Cohnheim 提出组成颅内肿瘤的细胞形态与胚胎发生的不同时期的细胞有相似的特点。Ribbert ( 1918 年)根据Cohnheim的学说提出了颅内肿瘤起源于胚胎残留细胞的学说。Bailey 及Cushing ( 1926 年)又按瘤细胞与胚胎细胞有相似的特点修正了Cohnheim及Ribbert 的学说,认为颅内肿瘤只是与各种胚胎细胞有很相似的特点,但不一定就是起源于该细胞的残余胚胎细胞。

Roussy等(1932 年)又更进一步认为颅内肿瘤是由于成熟的正常细胞发生不同程度的间变而成,因而提出了去分化(dedifferentiation )或癌发生(carcinogenesis)学说以替代胚胎残留学说。

近年来有关颅内肿瘤的分类主要是根据英国Russell 及Rubinstein ( 1963 年)和德国Zulch ( 1965 年)的建议,并加入了CT 的资料,通过英、美、苏、比、瑞、日、波兰、及墨西哥等8 国专家协商,并经联合国抗癌联盟(1 980 年)审定,由WHO 书面发表。分类中附有彩色幻灯图例。根据这一分类将颅内肿瘤分为下列类型。

1 .神经上皮组织的肿瘤 包括有星形细胞瘤少突胶质瘤室管膜肿瘤脉络丛肿瘤松果体细胞瘤神经元肿瘤未分化胚胎细胞瘤(如多形性胶质母细胞瘤髓母细胞瘤髓上皮瘤原始极性胶质母细胞瘤)。

2 .神经鞘膜细胞的肿瘤 包括神经鞘瘤、未分化神经鞘瘤、神经纤维瘤、未分化恶性神经纤维瘤。

3 .脑膜及其有关组织的肿瘤 包括各种脑膜瘤脑膜肉瘤黄色瘤、原发性黑素瘤等。

4 .原发性恶性淋巴瘤 包括网状细胞肉瘤、小胶质瘤、中枢神经的原发性淋巴瘤。

5 .血管组织的肿瘤 包括血管母细胞瘤畸细胞肉瘤(monstrocellular sarcom )。

6 .生殖细胞瘤 包括胚生殖细胞瘤、胚胎癌内胚窦瘤绒毛膜瘤畸胎瘤

7 .先天性或畸形性肿瘤 包括颅咽管瘤、皮样及上皮样囊、三脑室黏液囊肿(又称神经上皮囊肿)、肠源性囊肿脂肪瘤神经错构瘤

8 .血管畸形 包括毛细血管扩张症海绵状血管瘤、动静脉畸形、静脉畸形及Sturg-Weber 症等。

9. 垂体前叶肿瘤 包括嫌色性腺瘤、嗜酸性腺瘤、嗜碱性腺瘤、混合性腺瘤及近年来以内分泌活性为特征所作的各种分类。

10 .邻近组织的肿瘤 包括颈静脉球瘤圆柱细胞瘤软骨瘤软骨肉瘤鼻咽癌中耳癌等侵入颅内的肿瘤

11 .转移瘤

12 .未分类的肿瘤

本分类除对各肿瘤的形态及生物学特性加以描述外,还对各种肿瘤的级别予以评定。根据肿瘤的生物学特性将其分为良性(I 级)、半良性(II 级)、低恶性(III级)及高恶性(IV级)。使神经外科、神经科、神经病理科及神经放射科等医师能有一较统一的共同认识,以利于临床和基础学科工作上的联系。

颅内肿瘤的病因

颅内肿瘤的确切病因尚未完全清楚。目前较普遍接受的概念为肿瘤组织是由正常组织或胚胎残留组织受到生物的、化学的或物理的刺激因素,引起去分化(或称间变),使之失去正常组织的生长规律,进行无限制的增殖的结果。近年来在DNA分子理论学说的不断发展下认识到正常组织发生间变除了外来的因素外尚有其内在基础。细胞的染色体组上的基因在肿瘤的发生上具有重大的关系。通过分子遗传学的研究,发现大多数肿瘤细胞都有一个或多个在结构上或功能上不正常的基因,称为癌基因(carcinogene )。基因在突变形成癌基因的过程中可能不只是一步,而是经过多次小的变动,逐渐积累或发展而形成的。形成瘤基因的原始基因在它未变种(突变)前可能与细胞的分化及胚胎的发生有关。突变以后它就向癌的发生方向发展。当正常细胞的染色体上接上了这一基因就能使细胞发生恶变,失去正常的增殖规律。这一学说把过去肿瘤的“自然”发生机制和生物、化学、物理等慢性刺激学说结合起来了。病毒、X 线、致癌化学物质等都能使染色体上的基因在变种(突变)中迈进一步。而肿瘤的发生则有赖于多次的暴露于刺激之下,由许多次小的突变的积累。因此在探讨肿瘤发生的原因时,除了外来的刺激因素外,有必要先介绍一下遗传因素的作用。

遗传

如果一个人生下来就带有一个或多个结构上或功能上有缺陷的基因,这就是遗传,或叫做自发的基因突变。在这一基础上形成的肿瘤称为遗传性肿瘤综合征。带有这种基因的人对某些肿瘤的发生率要比一般人高。就目前所知在颅内肿瘤中有三个肿瘤系统具有这种基因突变的特征。

1 .视网膜母细胞瘤

是神经系统肿瘤中遗传特性被研究得比较详细的一种肿瘤。单发性病灶都有体细胞的突变,一般不会传代,但仍约有13 %可传给子代,表示尚有部分生殖细胞的染色体突变存在并具有外显性。多灶性病变则都伴有细胞的染色体突变,半数以上能传给子代,具有常染色体显性遗传的特征。从视网膜母细胞瘤的染色体研究,发现染色体13 的一对长臂可缺失其一(13q-) ,或染色体13 的长臂上14 带的缺失(13q14 缺失)。但不是所有这种变异的人都能发生视网膜母细胞瘤。因此设想除染色体的变异外,一定尚有别的因素控制这基因并使之发病。具有上述两种染色体变异的人只是一个携带者。

Knudson 等提出了视网膜母细胞瘤的发生需要有两个突变过程。在非遗传的情况下,两个突变同时发生于一种细胞上的机会将是十分难得的事,因此很少有自发的多灶性病变出现。病人的发病亦较晚。反之,在遗传的情况下,在胚胎的发生时两种突变中的一种已经存在,此后不论在胚胎发育期,还是在初生儿期,如再发生另一种突变,即可引起多灶性视网膜母细胞瘤病变。Knudson的这一学说称为‘双重打击”或’‘多重打击”学说(double hit or multiple hit theory)。这学说不仅能对视网膜母细胞瘤的发生作出较好的解释,对于其他肿瘤的发生,亦越来越多地被人接受。

后来的研究发现,视网膜母细胞瘤的发病是由于视网膜母细胞瘤基因Rb基因)的失活引起的。Rb基因是人类发现的第一种抑癌基因,其蛋白质产物在人体内发挥着调节分化、转录、细胞周期等重要的作用。

2 .脑膜瘤的染色体研究

也曾有过较详尽的研究,约有70 %的病例可见到染色体22 的缺失,即染色体22 的单体型,使染色体总数从46 个减少到45 个,称低倍体(hypoploidia )。但除此以外,还可有更多、更复杂的染色体异常。脑膜瘤发生于女性较多,这是由于染色体22 的单体型较易受到雌激素与孕酮的影响,在有其他染色体的变异时,脑膜瘤病例中就不存在女性优势。另外,Zang 等采用荧光免疫技术,曾发现约1 / 3 的脑膜瘤组织中存在猿猴空泡病毒(SV40 )有关抗原,他们曾认为这病毒可能与脑膜瘤染色体的异常有关。但迄今为止SV4O 及其有关抗原的真正作用尚没有取得肯定性的结论。

3 .神经纤维瘤病

为常染色体显性遗传性肿瘤,有较高的外显率。但临床所见的形式变异很多。常见的有两种,① 多发性神经纤维瘤病(von Recklinghausen 病,vRNF ) ,② 双侧听神经纤维瘤病(BANF )。

前者的外显表现在皮肤上,产生很多皮内及皮下结节,另外有皮肤色素沉积斑,称牛奶咖啡斑(CAL )。BANF 型亦按常染色体显性方式遗传,但它是中枢型神经纤维瘤的特征,具有更多的可变形式,可以没有皮肤病变,CAL 较少。病人可在早年时就出现症状,而非遗传的单侧听神经瘤一般。

后者均在40 , 50 岁时才出现症状。认为两种神经纤维瘤(NF )是由于不同的基因或同样的基因但处于不同的染色体对位上所造成,都可伴有脊盆的多发性NF 及颅内的脑膜瘤、嗜铬细胞瘤,在儿童可有视神经胶质瘤等。此外还可有非肿瘤性病变存在,如大头畸形,蝶小翼及眶板缺失,脊柱佝偻侧突畸形,一侧肢体的肥大畸形,语言障碍、智力发育低下、精细技能差及抽搐发作等。染色体的研究没有发现有明显的突变情况,染色体组型也是正常的,说明变化可能很小或只是点状突变,用目前的检查技尚难以把它查出。但从临床有足够迹象表明它是受某些控制生长的物质或内分泌所调节的。

如皮肤上的病变常在病人的成年期或妊娠期才出现或加速增大,双侧听神经瘤从母系传来的要比从父系传来的出现得早,神经纤维瘤结节分布于乳头及乳晕区最多,脑膜瘤及神经纤维瘤都可以与性类固醇激素相结合。另外,神经纤维瘤很少长在运动神经上,多长在感觉神经或交感神经上,因感觉神经元的膜上有促使Sehwann 细胞分裂的因子。因此通过组织培养不久将有可能对神经纤维瘤的描述深入到基因水平,并对基因所引起的细胞特殊病理阐明得更清楚,从而为正确诊断及治疗提供更多办法。

以上实例为神经肿瘤的遗传因素提供了很多有力的证据,除此以外尚有神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、多发性内分泌系统肿瘤、某些有家族倾向的胶质瘤及髓母细胞瘤与结肠息肉并发的Turcot 综合征、髓母细胞瘤与多发的基底细胞癌结合的综合征等都可能具有遗传因素存在,尚有待深入的研究。

物理因素

最早被怀疑具有致瘤的物理因素是损伤。早在1938 年Cusshing 及Eisenhardt所著的《 脑膜瘤:分类、局部表现、生活史及手术结果》 一书中就提到损伤可能为脑膜瘤的病因。在他们所治疗的295 例脑膜瘤中至少23 例有表面头皮外伤疤痕,其中突出的一例为伍德将军(general Leonard Wood )在作脑膜瘤切除时发现肿瘤与局部颅脑损伤的疤痕密切联系在一起,是无可争议的一个例证。自此以后文献报道脑膜瘤发生于颅骨凹陷骨折处及脑局部损伤疤痕区内屡见不鲜。Reinhardt 的一例还在瘤内找出一根铁丝。但是损伤与其他脑瘤的关系却不很明确。因此关于损伤为脑瘤的成因的意见仍未统一。二次世界大战中所造成的颅脑损伤病例是很多的,有人调查战后脑瘤的发病率,没有增加,因此不支持损伤为肿瘤的病因。

在一组颅内肿瘤病例中Parker 及Kernohan 调查到有4 . 8 %是与损伤有联系的,但这与另一组同年龄的正常健康人及另一组同年龄的其他病人比较,其各自的外伤史分别为35 . 5 %及10 . 4 % ,也不支持外伤为病因。因此目前较普遍的意见认为除了少数脑膜瘤以外,损伤的致瘤性虽不能完全否定,但亦不能确认。Mareovici 等分析损伤与颅内肿瘤的关系,在一组共2 016 例颅内肿瘤中发现177 例(8 . 7 % )有一次或多次严重颅脑损伤史。其间隔时间在30 天以下者22 . 5 % , 30 天至2 年者22 . 5 % ,超过2 年以上的46 %,余下的是无法计算时间的。损伤部位与肿瘤部位相符者只占半数。177 例中86 例为胶质瘤,32 例为脑膜瘤,17 例为神经鞘瘤,8 例转移瘤,4 例垂体瘤。

一般认为损伤与肿瘤的发生有下列关系:① 促进原已存在的肿瘤生长,② 促使原来存在的内脏肿瘤发生颅内转移,③ 使脑部胚胎残留组织发生肿瘤间变,④ 外伤引起的脑膜脑疤痕可转变为肿瘤。

Zulch指出,临床上欲确认损伤为颅内肿瘤的病因应具备下列条件:① 在损伤前病人是完全健康的,② 损伤必须相当产重,足以引起部分脑及脑膜的损害,③ 损伤的部位与肿瘤所在部位完全相符,④ 离伤后应有相当的时间,如果时间相隔过短,只有数周,多数不是损伤引起的。⑤ 应有活检及组织学切片证实。

物理因素中另一被认为有致肿瘤可能的是放射线。放射线可以诱发皮肤癌,唇、舌、食管癌是众所周知的事实。Modan ( l 974 年)调查了11 000 例因头癣而作放射治疗的儿童,发现在12 年以后有0 . 4 %发生颅内恶性脑膜瘤,对照组的发生率只有0 . 1 %。实验室中亦显示放射线可引起组织间变、畸变,最终导致癌变。在动物中用放射线诱发脑胶质瘤也有成功的报道,但在人类中放射线诱发的肿瘤往往是纤维肉瘤,未见有胶质瘤的报道。

自Cohan ( 1948 年)报道了11例放射治疗后引起的放射区的肉瘤后,文献中报道放射治疗后诱发脑瘤情况已有多起。笔者亦遇到一例垂体腺瘤病例,于手术大部切除后作放射治疗,21 年后发生右蝶骨嵴脑膜肉瘤。从文献中看到放射诱发的颅内肿瘤以恶性为多,大多为纤维肉瘤、脑膜肉瘤、未分化上皮癌、血管内皮肉瘤等。近年来亦有发现恶性胶质瘤等。接受的放射量大多超过30Gy ,发病的潜伏期7 ~21 年不等。

Cohn 指出临床诊断放射诱发的肿瘤必需具备以下4 个条件:① 肿瘤发生于放射野内,在病人放射部位应留下脱毛、皮肤萎缩等放射性晚期改变,② 放射治疗前肯定不存在这肿瘤,③ 放射治疗至肿瘤发病相隔时间应在5 年以上,④ 肿瘤必须有组织学检查核实。放射线诱发颅内肿瘤的机制可用Knudson 的“双重打击”学说来解释。放射线作为第2 个打击因素引起颅内纤维母细胞或脑膜内皮细胞的原有的癌基因发生再次的突变而导致细胞的间变。

化学因素

有多种化学物可以在不同的实验动物中诱发脑肿瘤。常用的有蒽类化合物,如甲基胆蒽(Methyleholanthrene)、二苯蒽(Dibenzantkrene )、苯并芘(Bensprene) , N -亚硝酸类化合物,如亚硝基哌嗪(Nitrosopiperidine)、二亚硝基哌嗪(Dinitrosopiperazine )、甲基亚硝脲( Methylnitrosourea , MNU )、乙基亚硝脲(Ethylnitrosourea , ENU )等。

Oberling 等用Benzprene 在动物中诱发出垂体腺瘤,Weil 等用甲基胆蒽注射20只C3H 鼠中,结果11只发生胶质瘤,2 只发生脑膜纤维肉瘤。Zimmerman 等也证实上述各化合物都有致瘤特性。诱发的脑瘤可为各种胶质瘤、脑膜瘤、肉瘤、上皮癌、垂体腺瘤等,主要决定于使用的化合物品种与数量,实验动物的类别、年龄及个体差异,接种部位及给药方式等。MNU 及ENU 特别对围生期的鼠具有致癌作用。当胚胎发育至12~15 天以上时为最易感。动物出生后及发育期其致瘤性就较差。诱发肿瘤的部位以脑皮质下白质、海马、侧脑室周围,周围神经以三叉神经、臂丛及腰能丛发生肿瘤的机会最多。

生物学因素

病毒能使禽类及脊椎动物发生颅内肿瘤,常用的致瘤病毒有腺病毒猴空泡病毒( SV40 )、Papass病毒oncorna 病毒肉瘤病毒(RSV)。SV40 可诱发脉络丛或脑室壁的室管膜瘤,其发生率几可达100 %。所需时间约90~120 天。RSV 可在更广泛动物中诱发脑瘤,时间可缩短到35 天左右,除髓母细胞瘤及少突胶质瘤外,神经母细胞瘤、神经节细胞瘤等均能产生。病毒侵入细胞后都在细胞核内合成DNA时(即细胞瘤增殖的8 期)很快被固定于染色体内,从而改变了染色体上基因的特性,使细胞改变了原有增殖的特性。由于这一过程都发生于分裂细胞,解释了年青动物的易感性。

先天因素

在胚胎发育过程中有些细胞或组织可停止生长而遗留于脑内,这残留细胞或组织具有分化的潜力,可发展成为脑瘤,称先天性脑瘤,常见的有颅咽管瘤脊索瘤、上皮样及皮样囊肿、畸胎瘤等,约占颅内肿瘤的5 %。先天性肿瘤虽具有胚胎组织残留的特点,但它的增殖分化仍可能受到上述物理、化学和生物等因素的影晌.

颅内肿瘤的病理学特征

生长速度

当细胞发生间变而异常增殖时,瘤细胞数将按指数方式增长。经过10 代、20 代、30 代以至40 代的增殖,终于形成有相当体积和重量的肿瘤。采用氚标记的胸腺嘧啶核苷作瘤细胞的自身放射成象观察,可看到瘤细胞的活动周期。于是引出了两个有关肿瘤生长的特性参数:① 细胞增殖时间,这是瘤细胞两次分裂相隔的时间,② 肿瘤倍增时间,是肿瘤增大1 倍或细胞数增加l 倍所需的时间。这两个参数均能反映肿瘤活跃的程度,但并不完全一致,主要因为并不是所有的瘤细胞都处于增殖期,即使是处于增殖期的细胞亦并不是都等速度地分裂。此外,由于各种内在(如血供不足)或外界原因(如空间的限制),也可使细胞增殖受到影响。根据Pertuiset ( 1985 年)在各种脑瘤的组织培养中测定,各种肿瘤的细胞增殖周期大致为1 ~ 2 . 5 天,而各肿瘤的倍增时间胶质母细胞瘤平均为53h ,室管膜瘤46h ,髓母细胞瘤83h ,星形细胞瘤144 h,小胶质肉瘤22h 。

生长形式

根据颅内肿瘤的生物学特性及其生长速度可有下列几种生长形式。

1 .扩张性生长 肿瘤细胞生长较活跃,但瘤细胞的活动较小,瘤细胞容易集结一起形成块状。如不受空间的限制,肿瘤往往呈球状。如因空间狭窄亦可呈灌注状生长。脑膜瘤及生长较快的胶质瘤属这类型。

2 .浸润性生长 瘤细胞有较大的活动性,并能产生毒素或溶解性物质毒害周围组织,使之失去防范入侵的能力。肿瘤没有边界,与正常组织混杂在一起,常循神经纤维通路伸延。大多数胶质瘤属这类型。

3 .弥漫性或多灶性生长 瘤细胞的起源不限于一处,可同时或先后从多处生长,形成彼此不相联系的独立性病灶。大多具有遗传的特征。多发性神经纤维瘤病、多发性视网膜母细胞瘤、多发性脑膜瘤属这类型。

分布部位

大脑半球的发病机会最多,其次为蝶鞍区,再下面依次为小脑(包括小脑蚓部) 、桥小脑角、脑室和脑干。位于小脑幕以上的肿瘤如颅前窝、颅中窝、大脑半球、侧脑室、鞍区及第三脑室的肿瘤等总称为幕上肿瘤。位于小脑幕以下的肿瘤如小脑半球、小脑蚓部、第四脑室、下脑干、桥小脑角等处的肿瘤称为幕下肿瘤。成人的颅内肿瘤以幕上者为多。1 岁以下的婴儿亦以幕上者为多。超过1 岁至12 岁以下的儿童以幕下者为多。但各种不同的肿瘤都有不同的好发部位,如多形性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、少突胶质瘤等好发于大脑半球的皮质下,髓母细胞瘤好于小脑蚓部,血管母细胞瘤好发于小脑半球,神经鞘瘤好发于桥小脑角,脊索瘤好发于鞍背及斜坡,室管膜瘤好发于脑室壁上,颅咽管瘤好发于鞍上区,脑膜瘤好发于矢窦旁、大脑凸面、蝶骨嵴、鞍旁区等。因此临床上常可根据病变的部位来推测肿瘤的性质。

继发性病变

颅内肿瘤在生长过程中可因各种原因发生继发性病变。

1 .坏死 常见于生长迅速的肿瘤,由于营养血供跟不上肿瘤的生长速度,或由于供应血管被瘤栓堵塞,或肿瘤的自身引起供血动脉的压迫,使瘤组织发生缺血性坏死。坏死区自分散的小灶至大片坏死均可,一般开始于瘤的中央。环绕坏死区常有一层密集细胞具有较深的核染色,称为假性栅栏现象。随着时间的发展坏死区内可有多核和吞噬细胞浸入。坏死区中央可出现空隙或囊腔。

2 ,出血及血栓形成 多见于血供丰富的肿瘤,血管的内膜有不规则增生和肿胀,突入管腔,引起小血管的狭窄或闭塞。部分微血管发生扩张而渗出增多。血管周围有大小不等的出血灶,出血多者可形成血肿而使瘤体积迅速增加,产生急性或亚急性脑病。

3 .间变 多见于良性肿瘤。瘤细胞出现去分化现象,向恶性方向过渡。多见于脑膜瘤、神经鞘瘤

扩散途径

1 .颅内转移 又称为种植性转移。产生这种转移的条件是肿瘤富于瘤细胞而较少间质,因此瘤细胞容易脱落。或因瘤组织暴露于脑脊液的通路内,脱落的细胞可被带至远处或沉积于脑室壁上。符合以上条件的肿瘤有第四脑室的髓母细胞瘤和脑室壁上的室管膜母细胞瘤。此外,脉络丛乳突状瘤及突入脑室的其他胶质瘤亦见有报道。有时肿瘤并不接近脑室或蛛网膜下腔,但手术,特别是肿瘤活检或部分切除,可使瘤细胞脱落而散布于蛛网膜下腔,增加这种转移的机会。转移结节大多位于颅底各脑池及脊髓蛛网膜下腔。

2 .颅外转移 一般较少见,主要原因是机体的循环系统内具有较强的排斥游离的脑瘤细胞的能力,同时颅内又缺乏肿瘤赖以转移的淋巴管道。另外颅内肿瘤大多要求有较高的生长环境与条件,转移至颅外后常因不能适应环境而需要较长的潜伏期才能发病。而颅内肿瘤病人的生存期短,在转移灶尚未发病前就可因颅内压增高或因危及重要神经中枢而死亡。但这些妨碍颅外转移的条件可随着治疗的进步而不断消失。

首先颅内肿瘤经手术摘除及综合治疗后,病人的生命得到延长,另外手术中肿瘤接触硬脑膜、头皮及颅外软组织的机会大为增加,有时甚至发生瘤细胞直接进入开放的淋巴管与血管腔内,使术后肿瘤在硬脑膜与烦外软组织上复发的机会增多,而这些组织中的淋巴管道为肿瘤的更远处转移提供了途径。

文献中报道过的颅外转移病例大多数发生在手术后,甚至有人认为手术是脑瘤颅外转移的必要条件。但也有自发的转移,特别当肿瘤具有较大的浸润性,能穿越硬脑膜而侵入颅外组织时。文献中报道过能向神经系统外转移的肿瘤有胶质瘤、脑膜瘤、原发性肉瘤等。在胶质瘤中以多形性胶质母细胞瘤为最多,约占1 / 3 ,其次为髓母细胞瘤、室管膜瘤、少突胶质瘤、星形细胞瘤及未分化胶质瘤。脑膜瘤转移以血供较丰富的血管母细胞型及上皮细胞型为多。

几乎身体各处都可发生转移灶,但最多见的为肺及胸膜,占33 % ,颈及纵隔淋巴结22%,肝14 % ,脊柱及骨骼系统9 % ,肾6 %,其他较少见部位有心脏,卵巢、子宫、膀胱、腮腺、甲状腺、胸腺、肾上腺、胃、结肠、头皮、腹膜等。一般认为肿瘤的恶性程度与转移没有明显的相关,这可能与恶性程度较高的肿瘤病例夭折较早有关。

免疫生物学与生物化学

过去曾认为脑是没有免疫功能的,这概念已被否定。大量事实证明脑亦有免疫功能,至少是大部分免疫功能。在纯种小鼠中作实验性颅内肿瘤时证实在脑内移植肿瘤前,给小鼠肿瘤疫苗或免疫佐剂注射,可以抑制移植肿瘤的生长,反之,如疫苗及免疫佐剂在肿瘤移植之后给予,则没有抑制作用,临床上在肾移植的病例中发现脑瘤的发病率明显增加,这是因为免疫功能受抑制后,原来应被排斥的脑内瘤细胞得以生存并发展的结果。一般说新生物细胞膜上的多种特殊变化都具有抗原性,而脑内的网状内皮细胞能及早识别这种变化,并产生抗体,加以于预,正如同机体排斥同种异体组织的移植块一样。有关组织内抗原、抗体的检测近年来已有很大的发展,形成了一门专业知识,称为免疫生物学,并已用于研究肿瘤的特性,提高临床的诊断与治疗。常用的检测方法如下。

1 .免疫荧光素染色技术 对厚度为5 、6 um的肿瘤冰冻切片内的抗原能显示出它的浓度、分布,具有较精确的定位。其不足为① 要求组织块在冷冻的状态下保存得很好才能取得良好的染色,② 在这种染色中细胞的结构显示得不够清楚,使细胞形态的描述发生困难,③ 荧光显示的时间短,需要摄取照片来作记录。

2 .免疫酶标技术 Nakane ( 1966 年)发现组织块内的抗体可以与辣根过氧化酶结合,在二胺苯噻啶的处理下变为可见的棕色物。Sternberger ( 1977 年)进一步改进了方法,采用辣根过氧化酶-抗辣根过氧化酶复合物来作标记,简称PAP 法。此法的优点可以避免分开应用辣根过氧化酶及辣根过氧化酶抗体,灵敏度高、可靠、简便,并可重复,为目前神经病理学中使用最广泛的组织化学检测技术。本法不需用冰冻切片,采用作电镜检查的火棉胶包埋的组织块即可,因此抗原的定位及亚细胞结构的检查可以结合进行。

3 .抗胶质纤维酸性蛋白血清(anti-GFAPs )测定 胶质纤维酸性蛋白(GFAP )是动物及人类细胞中已经被确认的五种中间纤维蛋白质之一,是神经胶质细胞瘤中用得最多也是最可靠的检测方法。对各种星形胶质细胞不管是正常的还是病理的,都具有高度的特殊性。凡细胞的GFAP 试验呈阳性即可证明它是来源于星形细胞,不管它是否已向其他细胞类型转化或是否有各种变性。由于本试验的结果,证明了原始胚胎细胞在向星形细胞分化的过程中有向脉络丛细胞、松果体母细胞、髓母细胞等分化的潜在可能;也证明了毛细血管型血管母细胞中的间质细胞是来源于星形细胞而有脂肪变性,脑垂体腺内的非分泌性细胞不都是来源于原始口腔上皮,有一部分是来自神经管原始上皮。

中间纤维的其他几种蛋白,如细胞角化素(cytokeratin )、神经原纤维蛋白(NFP )、韧带素(desmin )及vimentin 等,都曾用同法加以研究,其临床应用均在试验阶段,有待继续深入研究。

4 . S-100蛋白测定 是中枢神经内的一种可溶性蛋白,具有多种蛋白质的抗原特性。采用抗S-100 蛋白血清来作神经上皮源性肿瘤的特殊标记物测定未能取得满意的效果,因S-100 蛋白广泛存在于多种非神经上皮源性肿瘤,如脑膜瘤、颗粒细胞瘤、颅咽管瘤等。但检测到S-100 蛋白对区别神经源性肿瘤与未分化的神经鞘瘤及神经轴以外的恶性梭形细胞瘤仍有一些价值。

5 .髓磷脂碱性蛋白(myelin basic protein , MBP )测定 是由少突胶质细胞产生并维持的。含有两个蛋白质分子,大分子为嫌水蛋白质,称蛋白脂蛋白(PLP ) , 另一成分即髓磷脂碱性蛋白(MBP ) ,是一种特殊的膜蛋白质,位于膜的胞浆一侧,可能具有粘着髓鞘上的其他成分的作用。

6 .神经丝蛋白(NFP )测定 常大量出现于中枢与周围神经的变性疾病中。NFP 大多积聚于神经元内。它含有三种蛋白质,分别命名为68kdNFs 、145kdNFs 、及200kdNFs。用这三种蛋白的单克隆抗体可检测周围神经元肿瘤,包括神经母细胞瘤神经节瘤及嗜铬细胞瘤。

7 .神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE ) ,又称14-3-2蛋白,是神经元胞浆内的一种糖蛋白,能加强糖酵解的过程。它的抗体血清对标记胚胎期的神经元及鉴定周围神经的神经母细胞瘤、黑素瘤及神经内分泌肿瘤有一定价值。但由于NSE 在其他肿瘤中也存在,故用以诊断中枢神经上皮源性肿瘤已失去希望。用免疫荧光法或免疫沉淀法可显示NSE 存在于胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、部分少突胶质瘤、室管瘤、脉络丛乳头瘤、嫌色性垂体腺瘤,但不存在于脑膜瘤中。

8 .甲胎蛋白(AFP )测定 在肝的间质细胞、卵黄囊及人胚胎的消化道内合成,存在于血清中。正常值<50 ug / L 。在肝癌胚胎癌内胚窦瘤中大量增高。在少见情况下,胰、胃、结肠、肺癌中亦可增高。用AFP 抗体血清测试生殖道及生殖器官以外的癌肿包括颅内肿瘤,如松果体区及鞍上区肿瘤,生殖细胞瘤如睾丸癌精原细胞癌、卵巢的无性细胞瘤等均可呈阳性,而胚胎细胞癌、内胚窦肿瘤(endodermal sinus tumor )则呈强阳性。

9 .绒毛膜促性腺素(HCG )测定 一般见于孕妇中,如果非妊娠期妇女或男子的血清HCG 增高,同时肿瘤免疫化学阳性提示有颅内绒毛膜上皮癌或混合性恶性生殖细胞瘤的可能。

10 .因子VIII(F VIII)抗原测定是一种血浆糖蛋白,与血液凝固及血小板凝集过程有关,由血管内膜细胞及巨核细胞合成。应用这种抗原的免疫组织化学技术诊断颅内血管性肿瘤及肉瘤有待于探索。

颅内肿瘤的致病机理

颅内肿瘤可因它的占位性引起颅内压增高而发病,也可因它侵犯或压迫脑的局部而产生症状。

成人由于颅缝已闭合,如果发生颅内肿瘤,会使颅内压增高。在瘤初起时因它的体积不大,通过正常生理调节可以暂时适应而不出现症状,随着瘤的不断增大,生理调节作用趋于衰竭,于是就出现各种症状。取决于下列因素。

1 .肿瘤生长的速度 生长迅速,在短期内就占领了较多的颅内空间,症状出现就快。恶性肿瘤要比良性肿瘤出现症状为快。另外如肿瘤发生出血、囊变,它的体积增长加快,虽然肿瘤不一定是恶性的,但症状发展亦会随之加剧。这就是良性肿瘤病人长期来一直处于相对静止状态,在没有明显的外因下突然发生变化的道理。

2 .肿瘤的部位 颅后窝及中线的肿瘤,容易引起静脉窦的回流障碍和脑脊液循环通路的阻塞,造成脑脊液的积贮,较早出现颅内压增高症状,但常无明确的定位症状。大脑半球肿瘤及鞍内肿瘤,很少引起脑脊液通路阻塞,因此颅高压症状出现得较晚。但定位症状常较明确。

3 ,伴同脑水肿的程度 脑膜瘤、转移癌及其他发展迅速的恶性肿瘤,都伴有明显的脑水肿,因此可有较明显的颅高压症状。

4 .病人的全身情况 妊娠、毒血症、呼吸道感染、颅脑损伤等都能促使颅高压症状及局灶症状早日出现。

颅内压增高最后可引起脑疝。在儿童由于颅缝未闭合,当颅内压增高时可使颅缝裂开,头围增大,头颅叩诊出现“破罐”音(MacEven 征)。另外由于颅内静脉窦受压,窦内压力增高,部分血液通过各导静脉流入头皮及面部静脉,使患儿的头皮及面部浅静脉明显增粗。颅内肿瘤引起局部神经功能的紊乱主要有二,其一是肿瘤挤压血管,使之暂时失去血液供应而发生功能障碍,称为生理性障碍。如果治疗及时,血供得以恢复,则功能障碍可逐渐消失。另一种是肿瘤侵犯了神经组织,使之在结构上遭到毁坏,称为解剖性障碍,虽将肿瘤切除,丧失的功能难以恢复。一般讲扩张性生长的肿瘤以前一种症状为多见。浸润性生长的肿瘤以后一种症状为多。

除了运动和视觉功能以外,脑的重要功能如意识、语言、感觉等都比较分散,因此肿瘤的直接压迫只引起程度较轻的功能障碍。但不管功能障碍的程度如何,首先出现的局灶性症状是有定位意义的,因为这种症状指示了脑组织首先受到肿瘤直接影响的部位。病变晚期当颅内压增高已经十分明显,这时由于脑组织的移位、重要血管或神经受到牵张也可产生一些局灶症状。这种症状没有定位价值,称之为远隔症状或假性定位症状。常见的有一侧大脑半球的肿瘤引起脑干的移向对侧,使脑干的对侧受压于小脑幕的游离缘上,产生肿瘤一侧的瘫痪。颅内压增高使位于颅底的外展神经受压,出现一侧或双侧外展神经麻痹。颅后窝肿瘤引起第三脑室扩张,使蝶鞍扩大加深,很类似鞍内肿瘤等等。临床医师应注意识别。

颅内肿瘤的临床表现

颅内肿瘤的临床表现可归纳为颅内压增高的症状及局灶性症状两大类。两者可以先后出现或同时出现,或仅有其一。

颅内压增高的症状

主要有以下表现

1 .头痛 程度各人不同。开始时为间歇性,以早晨清醒时及晚间头痛较多。部位多数在额部、枕后及两颞。颅后窝肿瘤常引起枕颈部头痛,并放射至眼眶部。头痛程度逐渐加剧。咳嗽、用力、打喷嚏、俯身、低头等活动时均可使头痛加剧。小儿因颅缝未闭,颅压增高时使颅缝分开,故可没有头痛,只诉头昏。

2 .呕吐 常出现于剧烈头痛时,多伴有恶心,呕吐常呈喷射性。严重者不能进食,食后即吐。病人常可因此而严重失水,体重锐减。幕下肿瘤出现呕吐要比幕上肿瘤为早且多,这是由于延脑中枢、前庭、迷走等神经受到刺激的结果。小儿病人常只有反复发作的呕吐为其唯一的症状。

2 .视乳头水肿 是颅内压增高最重要的客观体征,幕下及中线肿瘤出现乳头水肿较早。幕上的良性肿瘤则出现较晚,有的甚至不出现。视乳头水肿的早期没有视觉障碍。视野检查可见生理盲点扩大。当视乳头水肿持续存在数周或数月以上,视盘逐渐变得苍白,视力开始减退,视野向心缩小。这是视神经继发萎缩的表现。这时即使手术解除了颅内高压,但视力的衰退常可继续进行,甚至发展至失明。

以上三个表现是颅内压增高的典型征象,称为颅压增高的“三征”,是诊断脑肿瘤的重要根据。但三征并不是缺一不可的,有时只在晚期才出现,也有始终不出现者。除了这三征以外,颅内压增高还可引起两眼外展神经麻痹、复视、视力减退、黑朦、头晕、猝倒、意识模糊、昏迷、智力减退、情绪淡漠、大小便失禁、脉搏徐缓及血压升高等现象。

局部症状

脑肿瘤所在的部位不同,引起不同的综合征。在大脑皮质不同部位(额、顶、颞、枕及岛叶)均可引起局限性病变,并具有不同的的症状。现将位于脑其他部位的肿瘤的局部症状概要说明如下。

1 .胼胝体 此处肿瘤都侵犯邻近脑组织,临床表现实际上是邻近结构受损的结果。胼胝前部的肿瘤有进行性痴呆,失用症,人格改变,可能与肿瘤侵入额叶有关。胼胝体中部的肿瘤有双侧运动及感觉障碍,下肢重于上肢,与肿瘤向两旁侵犯运动感觉皮质有关。胼胝体后部的肿瘤可因压迫及四叠体引起与松果体瘤相似的症状,有两侧瞳孔不等,光反应及调节反应消失,两眼同向上视不能等,称之为Parinaud 综合征。由于脑导水管容易被堵,脑积水及颅内压增高症状较易出现。凡临床上表现有进行性痴呆,伴有双侧大脑半球损害的症状,及颅内压增高者均应考虑之。

2. 第三脑室肿瘤 症状常不明显,主要表现为间歇性的颅内压增高症状。头部处于某一位置时可以引起症状的突然发作。表现为剧烈头痛、大量呕吐、意识转为迟钝甚至昏迷,并常伴有面红、出汗等植物神经症状,有时可导致呼吸停止而猝死。常有两下肢突然失去肌张力而跌倒,但意识不丧失。改变体位可使症状自动缓解。肿瘤侵及第三脑室底前部者可有嗜睡、尿崩、肥胖、生殖功能减退等,个别病人可有性早熟现象。第三脑室后部肿瘤出现上丘及中脑盖部症状,很似松果体肿瘤。

3 .侧脑室肿瘤 常无特殊症状,以颅内压增高表现为主。脑脊液可呈黄色,蛋白质含量明显增加。视觉症状特别是同向性偏盲很常见,有的病人可有精神症状。自发性脑室内出血曾见于报道。

4 ,第四脑室肿瘤 肿瘤小时症状常不明显,呕吐可为唯一出现较早的症状,当肿瘤引起第四脑室出口的堵塞时可有脑积水表现及颅内压增高。

5 .丘脑肿瘤 症状常较隐蔽,多数病人仅有头痛。随着颅内压增高,病人意识显得淡漠、嗜睡、记忆衰退,甚至可有痴呆。精神症状如情绪不稳、容易激动、有被迫害观念、谵妄,各种视,听、嗅、味幻觉亦不少见。内分泌障碍可与第三脑室肿瘤相仿,可有肥胖、多尿及女性的月经失调等。肿瘤累及丘脑腹外侧部者,可有主观感觉障碍,并早期出现轻偏瘫。肿瘤累及丘脑的内侧时,以智力减退及颅内压增高较突出,早期可有双侧视力障碍,双侧眼球同向运动麻痹,但没有主观感觉障碍,除非晚期。肢体有震颤、手足徐动、舞动等。部分病人有全身性抽搐发作。典型的丘脑性自发疼痛现象并不常见,仅见于丘脑被肿瘤广泛浸润病例。

6 .基底节肿瘤 包括尾状核、壳、苍白球等的肿瘤,其主要症状为主观上有感觉障碍,早期出现轻偏瘫、肌张力增高、震颤和舞动、手足徐动等。共济失调及眼球震颇较为常见,因此易与小脑肿瘤相混淆。癫痫的发生见于20 %的病例。以失神性小发作为主,但并无定位意义。精神症状有痴呆、记忆减退等,约见于25 %病例。肿瘤如侵及邻近内囊时可有对侧的偏瘫及偏身感觉障碍。

7 .脑干肿瘤 包括中、桥、延脑。当一侧脑干受损时其共同的特点是出现交叉性麻痹,即病侧的颅神经麻痹和对侧的肢体偏瘫。肿瘤侵犯两侧时,产生受损处颅神经的周围性瘫痪及受损以下颅神经的中枢性瘫痪,感觉障碍和双侧长传导束损害症状和体征。肿瘤部位的不同产生不同的综合征。

中脑肿瘤如位于底部,产生对侧的痉挛性偏瘫及感觉障碍,病侧的动眼神经或其核的损害,表现为该侧的瞳孔扩大,光反应消失,上睑下垂及眼外肌的上、下、内直肌及下斜肌的麻痹(Weber 综合征)。中脑顶盖部的肿瘤引起粗大震颤、舞蹈样及舞动动作及Magnus的位置性反射,即当将头转向一侧,该侧的上肢屈曲,下肢伸直。如将头转向另一侧则该侧又出现此种姿势。肿瘤位于中脑四叠体时引起Parinaud 综合征(见上述)。

桥脑肿瘤产生病侧的周围性面瘫及外展神经麻痹、复视、对侧偏瘫等(Milard-Gubler 综合征)。如肿瘤涉及三叉中脑束则尚可有病侧面部感觉减退,角膜反射迟钝或消失,咀嚼无力等。如瘤偏于外侧,自发的水平或垂直性眼球震颤亦可见到。晚期尚可有双侧共济失调。

延髓肿瘤以呕吐及呃逆为突出症状。病侧有IX、X 、XI、XII颅神经麻痹症状,表现为咽喉反射消失,吞咽有呛咳或困难,软愕不对称,悬雍垂偏向对侧,喉音嘶哑,舌肌病侧半呈萎缩伴有肌纤维颤动,对侧偏瘫。

8 .小脑半球肿瘤 主要表现为患侧肢体协调动作障碍(肢体辨距不良、肌肉反跳现象、动作不稳、指鼻试验及跟膝胫试验不稳、快复及轮替动作困难等),语音不清、眼球震颤。肌体肌张力明显减低,腿反射迟钝或消失。行走时步态蹒跚,易向患侧倾倒等。

9 .小脑蚓部肿瘤 主要表现为步态不稳(鸭步),逐渐发展为行走不能,站立时向后倾倒。肢体的协调动作障碍常不明显。肿瘤易引起第四脑室阻塞,早期出现颅内压增高症状及脑积水表现。

10 .桥脑小脑角肿瘤 主要表现有眩晕、患侧耳鸣,进行性听力减退以至消失,患侧V 、VII颅神经部分麻痹。眼球震颤及患侧小脑体征(动作不协调、辨距不良、恢复及轮替动作困难、指鼻及跟膝胫试验不稳等)。晚期有IX、X 、XI 等后组颅神经麻痹及颅内压增高症状。

11. 鞍内及鞍上区肿瘤 典型的早期症状是内分泌失调,女性以停经、泌乳、不育、肥胖等为主。男性以性功能减退、毛发脱落、皮下脂肪增多为主。当肿瘤增大扩展至鞍上时可有两眼的颞侧偏盲,以至双眼先后失明。眼底见视神经乳头正常或呈原发性萎缩。生长激素分泌性腺瘤有垂体功能亢进(巨人症或肢端肥大症),但视力的影响不如泌乳素性腺瘤突出。

12 .鞍旁及斜坡肿瘤 典型的早期症状为单侧颅神经麻痹,尤以VI 及V 颅神经受害为多见,表现为复视,患侧眼球内转及面部感觉减退,稍后可出现颅内压增高症状及锥体束征。

颅内肿瘤的诊断

要解决三个问题,即① 有无脑瘤?② 生于何处?③ 是什么肿瘤?

解决第一个问题应从临床病史及详细的体检来判断。小儿的反复发作性头昏、呕吐及头围进行性增大,成人进行性加剧的头痛、癫痫及瘫痪,和各种年龄中有原因不明的进行性视力障碍等均应考虑有颅内肿瘤的可能。如体格检查时发现有视乳头水肿,则脑肿瘤的可能就很大了,应作特殊检查来进一步肯定或排除。可根据上述局部症状中所介绍的情况,初步作出临床定位分析,然后根据部位选择性地应用下列检查。

脑脊液检查

对有颅内压增高的病人作此检查应予谨慎,因有促使脑病的危险。检查包括脑脊液( CSF )压力、细胞计数及生化测定。CSF 内白细胞数增加,以炎症病变可能为大。红细胞增多以出血性病变可能为大。细胞数正常而蛋白含量增高则较符合脑室内或脑表面肿瘤及神经鞘瘤。CSF 作离心沉淀细胞检查有助于发现肿瘤的脱落细胞。在髓母细胞瘤、室管膜瘤、脉络丛乳头状瘤及脑膜转移癌等病例中,可得到阳性结果。在前述神经生化节内已概要地介绍了颅内肿瘤可能引起的改变。当可应用于临床诊断。

头颅超声波探查

可显示大脑中线波的移位,指示一侧的大脑半球有占位性病变存在,其可靠性达95%左右。但这检查只适用于幕上肿瘤,对幕下肿瘤及中线的肿瘤则帮助不大。A型超声只有定侧,不能定位。枪查后尚需辅以其他造影检查。故自CT应用于临床以后,此类检查虽对病人并无损害,但已用得很少。B 型实时超声图在成人中由于颅骨的阻挡作用,诊断价值不大,但在儿童及小儿中则可得较清晰的图象,且此检查具有安全、简便、经济、可靠等优点,其诊断价值不亚于CT。

脑电图及脑地形图检查

对大脑半球凸面的肿瘤具有较正确的定位价值,但对于中线、半球深部和幕下的肿瘤较难诊断。

脑诱发电位记录

是在被检查者作特定刺激的同时记录其脑相应区的电信号。刺激所诱发的脑皮质上的微弱反应性信号,被自发的脑电活动所淹没。因此单次刺激所得到的记录看不到诱发的信号,如按一定频率重复刺激100~200 次或更多,并用电脑将所得的记录叠加,则诱发的信号不断增加而脑的自发电活动由于随机相遇而抵销,于是得到一较清晰的诱发电位活动。在脑肿瘤的诊断方面常用的诱发电位记录有① 视觉诱发电位,用以诊断视觉通路上的肿瘤,② 听觉诱发电位,又称脑干电位活动(BAEP ) ,用以诊断桥小脑角及听神经肿瘤。

神经系统的X 线检查

对颅内肿瘤的定位诊断和决定手术治疗起决定性作用。包括有头颅平片、各种脑血管造影、脑造影、脑室造影等,后两者由于有损伤性,自CT 及磁共振成象技术应用于临床以来,已很少应用。但头颅平片由于其简便、经济、无损伤性,因此是最基本的检查项目。对颅咽管瘤、垂体腺瘤、听神经瘤及部分脑膜瘤等均有较大的诊断价值。脑血管造影能显示病变区血供的情况,并对血管性病变的诊断价值极大,故仍为一不可缺少的重要诊断性检查。近年来数字减影脑血管造影(DSA)只需在静脉或动脉内注射较少量的造影剂即可将脑各部位的动、静脉情况显示出来。对颅内病变的显示足以和脑血管造影媲美。

放射性核素脑扫描

对大脑半球表面、血管较丰富的肿瘤特别是脑膜瘤、恶性胶质瘤等有较高的诊断率。但由于核素制剂的限制及解剖定位上不够精确,因此较少用于颅内肿瘤的术前定位诊断。

CT 扫描

为目前应用最广的无损伤脑成象技术。对颅内肿瘤的定位诊断具有重大价值。但在CT 扫描前临床医师对病史及神经系统体征应有充分了解,以便指导CT 检查的具体进行,例如应采用什么层面,什么角度,应否增强及增强的方法等等。一般在普通CT 片中可能看到① 脑室系统的变形与移位,这相当于脑室造影或脑造影所提供的信息,② 有密度减低区,代表脑水肿或某些低密度病变如囊肿、软化灶等,③ 肿瘤有出血或钙化时可见到瘤所在区的高密度变化,④ 用造影剂静脉滴注后再行扫描可使颅内结构的密度反差更为突出,从而增强它的分辨能力,称为增强CT ( CECT )。在CECT 中肿瘤与脑组织之间的密度差异扩大,使图象更清晰,因而大大提高它的诊断率。

磁共振成象(MRI)

是比CT 扫描更少损伤性的新检查技术。最适宜于固定不动的部位,因此对脑及脊髓的检查最为理想。它能提供较清晰的解剖图象,且可取得组织不同切面‘冠状、矢状、横切面及斜位等)的图象,使病变的空间定位更为正确,MRI 对脑肿瘤、脑水肿及脑局限性炎症等尚难区分。对原发性及转移性肿瘤的鉴别亦较困难,对骨性病变或钙化的显示不够清楚。近年来发展了用顺磁性药物如钆化合物(Gd-DTPA)静脉注射作增强成象,对提高其分辨力及诊断率有帮助。

生物化学测定

在肿瘤的发生过程中,各种新生细胞都会发生一些生化上的改变,因此采用近年来组织化学及生物化学中的新技术有可能会发现新的情况,从而有助于诊断及指导治疗。在肿瘤发生过程中由于细胞的加速增殖与分裂,其特征性改变当为脱氧核糖核酸及其有关蛋白质的增加。随着肿瘤的继续发展,核糖核酸(RNA )的生成加速,蛋白质的合成与降解(degradation)产物相应增多,有关酶的消耗增多而引起缺乏,使能量代谢改变及糖的酵解增加,溶菌体酶的活力通常都增加。在颅内肿瘤中常见的生化改变有:

① 脑组织内DNA 含量增加,有的可增至2~8 倍,

② 由于颅内肿瘤的氧化代谢较低,故脑内的细胞色素氧化酶的含量减少,其他与能量代谢有关的化合物如磷肌酸、三磷酸腺苷、单磷酸腺苷等均有减少,但少突胶质瘤为例外,

③ 溶菌体酶活力增加,但这一变化在胶质增生及胶质瘤中都可出现,因此是非特异性的,

④ β葡萄糖醛酸酶的活力增高,表示肿瘤以恶性者可能为大,因在正常脑中此酶大多以结合的形式存在,而在恶性胶质瘤中则多呈游离状态,这表示凡有细胞分裂、死亡、胞饮作用及组织坏死等情况时,都可有这变化;

⑤ 磷酸二脂酶活力增高见于中胚层脑瘤

⑥ 脂类包括糖脂(glucolipid )、磷脂(phospholipid )、胆固醇等在胶质瘤中都有减少,

⑦ 脑脊液中2,4-脱氢胆固醇(desmosterol , DS )的浓度具有诊断意义,在胶质母细胞瘤及少突胶质瘤中它的含量增高,DS 是合成胆固醇的前身,给病人连续口服Triparanol 5 天以抑制胆固醇合成,然后作腰穿测定CSF 的DS 量,如含量超过0 . lmg 即有诊断上的意义,正确性达75 % ,⑧ CSF 中其他酶的测定如谷草转胺酶(GOT )、乳酸脱氢酶(LDH )等均有诊断上的意义,在恶性胶质瘤中,两者都明显增高,在转移癌中也常增高,

⑧ 有的神经系统肿瘤如神经母细胞瘤、神经节瘤等能促使丙氨酸(多巴)合成肾上腺素去甲肾上腺素,测定尿中儿茶酚胺的代谢产物如高香草酸(HVA )及香草杏仁酸(VMA )量,可反映血中儿茶酚胺量,对诊断上述肿瘤有助。唯一的鉴别情况是嗜铬细胞瘤。

颅内肿瘤的鉴别诊断

诊断颅内肿瘤必须经常与一些常见而又较容易混淆的疾病作鉴别,主要有以下几种。

1 .视神经乳头炎 常可误认为视神经乳头水肿而作为脑肿瘤的根据。视神经乳头炎的充血要比视神经乳头水肿为明显,乳头的隆起一般不超过2 个屈光度,早期就有视力的减退。而视乳头水肿一般隆起较多,早期视力常无影响。

2 .脑蛛网膜炎 因常有视力减退,颅内压增高与局灶性脑症状而易与脑肿瘤相混淆。一般脑蛛网膜粘连的病程较长,进展亦慢,可多年保持不变。如果有感染及中毒病史则诊断不难,少数困难病例应作造影检查或CT 扫描来鉴别。

3 .癫痫 为脑肿瘤的常见症状之一,常需与特发性癫痫作鉴别。后者起病较早,没有明显的局灶性体征,也没有颅内压增高症状,病程长而保持稳定等都足以与脑肿瘤相区别。脑电图中可见有癫痫波发放,这也与脑瘤中所见的局灶性慢波灶有不同。对于可疑或不典型的癫痫病人,应进行各种特殊检查来作鉴别。

4 ,脑脓肿 具有与脑肿瘤同样的占位性质,因此容易混淆。脑脓肿病人常有感染病灶如慢性胆脂瘤性中耳炎、肺脓肿、脓胸、化脓性颅骨骨髓炎、败血症、皮肤痈疖等,小儿常有先天性心脏病史;起病时常有发热,并有明显脑膜刺激征,周围血象有白细胞增多,CSF 内有炎性细胞,CT 图象呈典型的环状增强,均有助于鉴别。

5 .脑积水 小儿脑瘤引起的继发性脑积水与小儿先天性脑积水常易混淆。一般先天性脑积水起病较脑肿瘤为早,绝大多数都在2 岁以前而脑肿瘤在2 岁以下者少见。脑积水病孩头颅自小增大,前囟很宽,但其他颅内压增高症状不明显。病程长,智力发育障碍明显,而一般营养状况则大多较好。

6 .球后视神经炎 脑下垂体与鞍区肿瘤的主要表现为视力障碍,颅内肿瘤晚期引起的视神经萎缩亦有视力障碍,因此需与球后视神经炎作区别。球后视神经炎没有其他脑部症状(如头痛、呕吐、嗅觉障碍、眼球运动障碍等),视野的改变也不典型,病程常较固定不变或问有好转。颅平片中没有骨质及蝶鞍的改变,故一般不难区别。但对可疑病例应作特殊造影或CT 扫描来鉴别。

7 .内耳性眩晕症 桥小脑角的肿瘤常有眩晕耳鸣耳聋,需与本病作鉴别。内耳性眩晕症没有其他颅神经如面神经、三又神经等的症状,X片中内耳孔亦不扩大,脑脊液中蛋白质含量不高,因此一般鉴别不难。

8 .脑血管意外卒中型脑肿瘤 常有偏瘫、失语等情况,易与脑血管意外混淆。但脑血管意外病人的年龄较大,有高血压史,发病很急,常无前驱症状。稳定后可有不同程度的恢复。而老年人如患脑肿瘤,因颅内空间较大,症状常时好时坏,类似短暂性脑缺血发作( TLA)。如发作次数明显增加,或有可疑颅内压增高症状时,应即作CT 扫描以免遗漏颅内肿瘤。

9 .慢性硬脑膜下血肿 有颅内压增高症状,可引起意识障碍及偏瘫,症状与颅内肿瘤相似,常易被误诊为大脑半球肿瘤。病史中常有头部外伤史。有的因外伤轻而被病人忽略或遗忘。因慢性血肿常呈等密度,在CT 扫描中亦可被忽略,仅见有中线结构的移位,如血肿为双侧者甚至移位也没有而只见脑组织的肿胀。对这类病例MRI 或脑血管造影可以作出鉴别。

10 .脑寄生虫病 包括脑血吸虫病脑囊虫病脑包虫病脑肺吸虫病。患者均有颅内压增高症状,并有抽搐发作。凡来自疫区有与感染源有接触史者均应考虑之。大便检查、虫卵孵化、痰液检查,如能发现有寄生虫虫卵,当有助于区别。如有皮下结节应作活检亦可澄清诊断。血清及脑脊液的特殊补休结合试验,皮肤反应试验在囊虫及肺吸虫病中常可呈阳性反应。

11 .假脑瘤 又称良性颅内压增高,病人只有颅内压增高而没有其他局灶性症状。CSF 检查都属正常,病人常只有头痛及视乳头水肿。病程发展缓慢,腰穿放液后常有明显好转。一般在半至1 年后常自行缓解,但可复发。本病可见于静脉窦血栓形成,炎症或外伤后蛛网膜粘连,药物反应及某些内源或外源性毒素影响。但与隐性脑肿瘤或‘静区”脑肿瘤不易鉴别,有赖CT , MRI 或造影检查才能作出区别。

颅内肿瘤的治疗

自19 世纪末年神经外科发展以来,手术曾被认为是治疗脑肿瘤的唯一方法。由于医学科学的发展,肿瘤的综合性研究取得了重大的进展,放射线、化学、光敏、热能等疗法不断取得成效,打破了治疗颅内肿瘤唯手术论的局面。现将有关颅内肿瘤的各种治疗原理简要介绍如下。

颅内肿瘤的手术治疗

脑肿瘤的摘除术是最基本的治疗方法之一。凡生长于可以用手术摘除部位的肿瘤,均应首先考虑手术治疗。对有脑疝症状的病例,手术应作为紧急措施。肿瘤的切除应在不引起严重病残的情况下力争作到完全切除或切除得越彻底越好。对于生长在不能作手术切除部位的脑肿瘤如脑干肿瘤,可采用姑息性手术,如颅减压术、脑脊液分流术、脑室引流术等,以暂时缓解增高的颅内压,创造较好的条件以便进行其他治疗。

颅内肿瘤的放射治疗

对各种胶质瘤、垂体腺瘤、松果体瘤、脊索瘤及一部分转移瘤有一定疗效。可采用深度X 线机、60钴治疗机或直线加速器来照射。后两种装置的穿透性能较强,对皮肤、颅骨及正常组织的影响较小。深部放射量可累积得较多,故较为理想。一般肿瘤区的总放射量应达到50 ~60Gy (参见第31 章)。张氏(1977 年)指出充分供氧可提高X 线杀灭瘤细胞的能力,在高压氧条件下进行放疗将能提高放射治疗的疗效。目前已有人作此尝试,但效果尚待严格的随机对照试验来加以肯定。

颅内肿瘤的化学治疗

是1959 年以来的新发展,目前进展很快,新药品种很多。但脑肿瘤因受到血-脑屏障的影响,很多药物都因不能进入脑内或达不到有效浓度而归于无效。虽有各种改进投药方法,如局部灌注、瘤区注射、鞘内或脑室内注射等,但成熟的经验仍不多。近年来有人发现经颈动脉注射高渗液能使血-脑屏障开放2~12h 。利用这种高渗性血-脑屏障开放技术,当可扩大脑肿瘤化疗的品种及效果。其效果有待于临床总结。对于恶性脑瘤目前认为有使用价值的化学药品有:

1 .双氯乙基亚硝脉(BCNU ) 对脑胶质瘤及转移癌可取得暂时效果。剂量按体表面积80~120mg/m2计算。每日总量不超出250 mg ,静脉滴注,连续3 天为一疗程,休息4~8 周再行重复。本剂的毒性反应是迟发的,都在10天左右发生,主要为白细胞及血小板减少。凡白细胞在3 x 10^9 / L 以下,血小板50 x10^9 / L 以下都禁用此药.

2 .洛莫司汀(CCNU ) 为一种胶囊装的粉剂,有40 、100 、150mg 三种规格。口服剂量按体表面积1 20~140mg /m2计算。一般成年病人给药140~200mg /次,每6~8 周口服一次,3 次为一疗程。本剂为脂溶性,能透过血-脑屏障,故对治疗中枢神经肿瘤是有利的。本剂对胃肠道刺激大,应在早晨空腹时服药。服前先注射灭吐灵,以防呕吐将药物吐出。白细胞计数在3 x 10^9/L 以下,血小板计数在50x 10^9 / L以下者不宜服用。一般服药后3~7 天可出现疗效。缓解期自数天至半年不等。副作用有胃肠道反应,不同程度的骨髓抑制,白细胞计数下降者很普遍,可用白细胞回升药物,如鲨肝醇(batilol ) 25~50mg ,日3 次,利血生10~20mg ,日3 次等治疗之。本剂对肝脏未见有严重损害。近来有新的亚硝基脲类药物问世,定名为ACNU 及MeCCNU ,其作用与CCNU 相似。ACNU 可作静脉滴注,MeCCNU 仍为口服药物,但其毒性较CCNU 为低,故剂量可适当增加。

Kessinger (1984 年)提出为了避免此类药物对骨髓的毒性作用,采用自体骨髓移植法,在用药前先将病人的骨髓抽出冷冻保存,亚硝基脲类药物的剂量即可倍增,待其毒性期过后再将骨髓输还给病人。 回顾文献共有5 组共36 例恶性胶质瘤经此法治疗,但疗效是否有提高有待继续观察(1994年)。

3 .甲基苄肼(Procarbazine )及PCV 治疗是治疗恶性胶质瘤较有效的药物,可以代替BCNU ,且没有间质性肺炎并发症。口服剂量为150mg /(m2∙d) ,共服28天。对骨髓有抑制作用,另外有较严重的恶心反应。Kider ( 1986 年)指出此药常可与CCNU 、长春新碱(Vincristin )结合起来使用,称PCV 治疗。

4. 其他

其他可用于治疗脑瘤的化疗药物还有羟基脲(Hydroxyurea), 是一种放射治疗的增敏剂。顺铂(Cisplatin )对生殖细胞源性肿瘤及分泌甲胎蛋白的肿瘤有效。5-氟尿嘧啶( 5FU )、氨甲喋呤(Methotrexate , MTX )及VM26 等。治疗方案有交替投药、联合给药等。

化学治疗将继续为恶性胶质瘤治疗中的重要方式,它的疗效仍需予以不断改进与提高。Eltringham 统计化疗病例的效果,认为采用联合应用未必比单独用药为好。Hildbrand 介绍CCNU 于术后立即应用与在症状复发后再使用的结果比较,发现术后立即使用并不能延长术后症状的缓解时间。但于症状复发后使用则能起到延长缓解时间的作用。故认为以晚用为好。

颅内肿瘤的免疫治疗

最早的免疫治疗是采用微生物或合成制剂接种,称为免疫反应增强剂,以促进机体的免疫力。最常用的是卡介苗。使用以来无肯定疗效,注射后常有发热反应,并可使颅内压增高。此后又有用淋巴素(lymphokine ) ,一种从被激活的淋巴细胞中提炼出来的可溶性物质,来调节及抑制免疫细胞的活力。

Thymosin α-1 是T 淋巴细胞中提炼出来的低分子肽,能使免疫缺陷的T 细胞恢复过来。用这类制剂治疗脑瘤,效果均不很明确。再后有人用人类白细胞中提取到的干扰素来治疗脑肿瘤病人。通过两期临床试验,20例中曾有6 例肿瘤一度缩小,其中一例疗效维持24 周。但全部病人有感冒样征象,85 %有中枢神经系毒性症状,表现为嗜睡、记忆力丧失、神志错乱等。停药后可逆转。

Levamsole 是一种能使病人免疫功能低的病人恢复至正常的药物,在100 例的临床试验中应用,未能改变病人的生存期。

另一种免疫治疗是将肿瘤制成疫苗进行自体主动免疫,效果亦不满意。将人脑胶质瘤中提取的碱性蛋白接种入动物中致敏,然后从致敏动物的淋巴组织中提取抗体―免疫核糖核酸,制成免疫制剂,为脑肿瘤病人作被动免疫。经上海华山医院初步临床使用,共治疗脑瘤103 例。近期疗效好转者46 例(44.6 % ) ,不变者53 例(51 . 5 % ) ,恶化4例(3.9 % )。典型病例于CT 上见到肿瘤缩小、消失。比较55 例天幕上恶性胶质瘤的远期疗效,其中30 例为治疗组,25 例为对照组。2 年的存活率治疗组为66 . 7 % ,对照组为28 . 0 %。死亡病例的平均生存期治疗组为13.1±2 . 3 月,对照组为9 . 5 ±4 . 9 月,有明显的统计学意义。这一结果尚有待进一步核实与提高。

综上所述,脑瘤的免疫治疗是有较科学的理论依据的。经20 余年的实践应用,虽还未能超出探索实验阶段,但已积累了不少经验并取得了若干可喜的进展。相信目前出现的单克隆抗体技术有可能引导大家走向分离与鉴定人类脑瘤的各种特异性抗原,如细胞间质的抗原、细胞外基质的杭原、瘤细胞膜的抗原、细胞核的抗原等等。然后分别制成单克隆抗体。联合应用这些抗体,可能使免疫治疗能更具有针对性。近年来应用淋巴素激活杀伤细胞(LAK ) 作过继性免疫治疗,亦具有发展的良好前景。

颅内肿瘤的光动力学治疗(Photodynamic therapy, PDT )

某些光敏物质如荧光素伊红四环素吖啶橙及卟啉类化合物( Porophyrin compound ) ,可被恶性瘤细胞吸收并大量积贮于胞浆的线粒体内。积贮量可较正常组织细胞大6 ~ 20 倍,积贮时间可长达48h 。在光的照射下,含有光敏物质的瘤细胞因发生光物理或光化学反应而失去活力或死亡,达到治疗目的。但多数光敏物质不能通过血-脑屏障,大大妨碍了PDT 在脑瘤中的应用。

近年来发现用醋酸及硫酸处理过的血卟啉衍生物(HPD )不仅可以通过血-脑屏障,而且最容易进入瘤细胞内。因此用它来治疗脑瘤有了理论根据。HPD 的合理剂量为5mg /kg 体重。瘤内最高浓度在注射后4 ~ 48h 。照射的光束通常选择红光谱。但经过试验发现氩激光的效果较好,且可通过导光束射入瘤床。如果能使光敏物质在瘤内的分布均匀,并使光的能量及照射范围恰到好处,则这一疗法应具有较光明的前途。Power 等发现HPD 的分子量较大,且易与蛋白相结合,因此仍容易被排斥在血-脑屏障之外,使疗效受到重大影响。

他发现另一种光敏物质碱性蕊香红(Rhodamine 123 )是一种嗜脂性带有阳电荷的染料,最易被活的瘤细胞所摄取。由于它的嗜脂性很易通过血浆中的疏水屏障(hydrophobic barrier )及细胞线粒体膜。实验发现它可留在胶质瘤细胞内达24h 以上,而在人的纤维母细胞内只能保留不到4h 。因此注射后4 ~ 12h 内用氩激光照射可能会取得较好的光化学治疗作用。

颅内肿瘤的热能治疗

热能可在预期的及重复的条件下杀死瘤细胞,当细胞有营养不足和处于缺氧情况下对热能更为敏感。周期性细胞的S 期,具有较强的抗放射线能力,但在热能影响下,这一特性可被消除,而变得对X 线十分敏感。加温可采用微波或射频电流。一般温度加至42~ 43 ℃ 。因温度在瘤区升高最多,而周围温度较低且可因此诱发抗热性,这样使热能的径路上的正常组织受到的热损害可以减至最小而深部肿瘤区的损害相对增大。热能治疗与放疗及化疗合用曾取得令人鼓舞的临床效果。但在脑瘤中使用这种热能治疗才开展不久,不论在方法学上、适用范围及治疗效果上均有待继续改进与探索。

颅内肿瘤的对症治疗

只适用于有颅内压增高但因定性或定位诊断尚未明确或因病人的其他原因,一时不能作手术治疗的病人。目的在于暂时降低颅内压。可选用① 20 %甘露醇,② 呋塞米注射剂40~100mg ,⑧ 30 %尿素,④ 50 %葡萄糖等作静脉快速滴注。以上药物内如加入激素(磷酸氟镁松5~10mg 或氢可的松100~200mg )则降颅压效果更为显著。亦有人主张用ACTH 50u 加于葡萄糖液内作静脉滴注,有利于平衡脑内ADH 的释放,从而消除组织的贮钠及水肿,更有利于使颅内压增高得到缓解。20 %人血清白蛋白及浓缩一倍或两倍的人血浆亦均有消除脑水肿的作用。此外各种利尿药物如氢氯噻嗪氮苯喋啶醋氮酰胺、呋塞米、地高辛等亦均有降颅内压作用,可单独使用或与上述脱水剂合并应用。

对于有癫痫的病人应采用抗癫痫药物,常用者为苯妥英钠0 . 1g ,日3 次,苯巴比妥0.03~0 . 05g ,日3 次,地西泮2 . 5 ~ 5 . 0 mg ,日3 次,丙戊酸钠0 . 2g ,日3 次,卡马西平0 . 1 ~ 0.2 g , 日3 次等,可酌情选用。

颅内肿瘤的预后

颅内肿瘤的最后结局常取决于肿瘤的性质、发生的部位及其治疗是否及时和彻底。良性肿瘤如能彻底摘除可获根治。如不能彻底切除则其预后将与该部位的恶性肿瘤相似。颅内肿瘤如不加治疗听任发展,则最后均将导致颅内压增高、昏迷、突发脑疝而死亡。多数病人在肿瘤还未威胁生命之前,都因继发性视神经萎缩而双目失明。已有继发性视神经萎缩的病人,虽经手术摘除肿瘤,但术后视力仍可继续恶化。

肿瘤引起的神经功能障碍如偏瘫、失语等在肿瘤彻底摘除以后多数可有不同程度的恢复。但如肿瘤浸润广泛,破坏范围较广者则功能恢复的可能不大。脑肿瘤一般较少向颅外转移。良性脑瘤恶变的机会也不多见。但这决不能作为延迟治疗的理由,因肿瘤越大,它的危害亦越深,功能的恢复可能性越小。

近年来开展的显微神经外科技巧使手术的安全性及疗效均有提高。肿瘤的综合性治疗,特别是有关细胞动力学的认识,化疗的合理方案,免疫学方面的进展,放射技术上的改进,以及光动力学治疗及热能治疗等新技术的应用等为脑肿瘤的综合治疗增添了新的内容,这将使我们在向颅内肿瘤作斗争中前进一步。

参考文献

[0] 主要参考文献:史玉泉主编,实用神经病学,第二版, 1994年,上海科学技术出版社。

[1]臧旭. 颅内肿瘤1,344例的病理分析 [J]. 中华神经科杂志,1982,15( 4 ): 228-233. http://www.ecjn.org.cn/CN11214619821504/669488.jhtml

[ 2] 北京神外研究所.颅内肿瘤9003 例分析.中华神经外科杂志,1985,1 : 9

[ 3 ]刘东等.CNS 肿瘤3137 例统计分析.中国神经精神疾病杂志,1988 , 14:77

[4]张成等.颅内肿瘤10067 例分祈,中华神经外科杂志.1990 ,6:14

[5]王文清等。沈阳地区7081例CNS肿瘤统计分析.中华神经外科杂志,1989, 5 : 182