胸膜肿瘤

来自公共百科
跳转至: 导航搜索

胸膜肿瘤 (pleural tumor),是指生长于胸膜的肿瘤。分为原发性和转移性两大类。转移性肿瘤较常见,以肺和乳腺来源者居多,其可通过直接侵犯或经淋巴、血液转移而发生。治疗以手术为主。恶性弥漫性胸膜间皮瘤预后极差,病死率较高,多数出现症状后仅生存数月。目前尚无有效的治疗办法,抗癌药物及放射治疗效果不佳,因病变广泛手术不易切除。

概述

原发性胸膜肿瘤最早由Lieutaud 报道于1767 年,以胸膜间皮瘤居多,占整个胸膜肿瘤的5 % ,占全部癌症的0 . 02 % - 0 . 4 %。胸膜间皮瘤分为局限型和弥漫型,局限型极少见,至今见报道者仅600 余例,大多为胸膜纤维瘤( fibrous tumor of the pleural),起源于胸膜间皮层附近腔隙里的不定型间质细胞,为良性或低度恶性,可被完整手术切除。弥漫型即为恶性胸膜间皮瘤(malignant plural mesothelioma , MPM ) ,较局限型常见,起源于胸膜间皮细胞,恶性程度极高.治疗上仍存在较大的争议[6]。本文将着重讨论MPM 。

MPM 的首例报道在1870 年,由于较为少见,在20 世纪50 年代前仅见零星报道[7]。1960 年Wagner 在南非西北开普省的33 例MPM 患者中揭露了石棉接触与MPM 之间的关系,1965 年Selikoff的报道进一步证实,引起了人们的普遍关注。目前该病的发生率呈逐年上升趋势,美国现在每年的发病2 000 - 3000 例,西欧约为5000 例。澳大利亚是至今发病率最高的国家,男性发病率为59 . 8 / 100 万人年,女性为10 . 9 / 100 万人年。预计2020-2030 年,全球将达到MPM 的发病高峰。国内1958 年首次报道该病,但至今尚无各地区有关MPM 发病率及死亡率的详细资料,据初步估计发病率大概在0 . 1 / 10 万人年-0 . 6 / 10 万人年,且各地差异较大[8] 。我国云南省大姚县是MPM 的高发区,流行病学调查资料显示MPM 发病率达到8 . 5 / 10 万人年( 1977 -1983 年)和17 . 75 / 10 万人年(1987 -1995 年)。我国在近20 年才开始重视石棉相关工业的控制和从业者的保护,故预计我国将在2030 年左右面临MPM 的发病高峰。

80 %的MPM 患者发病与石棉纤维的接触有关,其中包括温石棉、青石棉、透闪石棉及铁石棉,潜伏期为35 -40 年。另外20 %的患者不存在职业或环境石棉接触史,发病原因尚不清楚。近年来,有研究发现可能与恒河猴病毒40 ( SV40)有关。Pass 等在MPM 标本中发现了SV40 的同源序列,Carbone 等更认为石棉接触与SV40 在MPM 的发病中起到了协同作用。此外,沸石、放射线及二氧化钍等也可能是其致病原因。

病理

正常胸膜是薄而透明且有光泽的浆膜,表面被覆间皮细胞。MPM 即源自于此,几乎均为弥漫性病变。组织病理学传统上将MPM分3 型:上皮型(epithelial type )、肉瘤型(sarcomatoid type)和双相型(biphasic type )。最新的世界卫生组织(WHO )分类新添了第4 种类型― 促结缔组织增生性间皮瘤( desmoplastic mesothelioma ) [9]。

上皮型占所有MPM 的50 % ,预后相对较好。肉瘤型,占16 % ,病理特征是在纤维肉瘤中出现的纺锤形细胞,临床上较上皮型或双相型预后更差。双相型亦称混合型,兼有上皮型和肉瘤型的特点,镜下每种成分至少超过总体肿瘤组份的10 %以上[9 ]。

各类MPM 还可以分出许多形态学变型,如上皮型可有管状乳头变型、腺瘤样型、小细胞变型等。近年来的研究发现,原来认为属于肉瘤型间皮瘤形态学变型的促结缔组织增生性间皮瘤,实际上具备独立的生物学特性。该型间皮瘤常常侵犯胸壁脂肪组织、骨骼肌或肺,并可远处转移,生物学行为高度侵袭,所以WHO 的最新分类已经将此型单独列出,构成了第4 种病理类型。

胸膜转移瘤是胸膜常见肿瘤。几乎任何肿瘤均可向胸膜转移,原发肿瘤以肺癌、乳腺癌最为常见,肺癌中又以腺癌胸膜转移较多,多向同侧胸膜转移。胸膜转移瘤的治疗主要针对原发癌,预后与原发癌性质有关。

胸膜间皮瘤为原发于胸膜的肿瘤,其发病与石棉有关。1960年首先报道胸膜间皮瘤的发病与石棉有关,随着石棉类物质的广泛应用,胸膜间皮瘤的发病率有所增加。在接触石棉的工种(如造船、绝缘材料制造、开采石棉等)中发病较无石棉接触史者高100~280倍。有良性局限型和恶性弥漫型两种,后者多见。

良性局限型间皮瘤突出于胸膜表面,局限性生长,外有包膜包绕、表面光滑,质地坚硬。一般多无症状,偶在胸部 X射线检查时发现壁层胸膜上出现圆形或椭圆形肿物,可以手术切除,但术后可复发且有恶性变的可能性。

弥漫性恶性间皮瘤石棉关系最密切,致癌作用尤以青石棉最强,其次为铁石棉温石棉。在瘤体中可发现石棉纤维。临床证实胸膜间皮瘤的发病与石棉接触时间及接触量均有密切关系,从接触石棉到出现肿瘤症状,其间可以长达30~40年,最长达63年。一般发病年龄较大,以男性多见。

恶性胸膜间皮瘤(MPM)可侵犯整个胸膜,广泛分布于壁层胸膜上,亦可侵及脏层胸膜,呈大小不等的结节,多伴有胸水。主要症状为剧烈持续性胸痛,进行性加重,这是因为肿瘤在胸壁生长,刺激肋间神经而致。一般镇痛药不能缓解。随着病情进展,病人可出现气短、咳嗽和消瘦,并有大量粘稠的胸水,与转移性胸膜肿瘤不同之处为后者的胸水多为血性,胸膜间皮瘤的胸水特别粘稠,胸水中含有由间皮细胞分泌的大量透明质酸。透明质酸高于0.8mg/ml则有诊断意义,但多数患者为居中水平。胸水黄色,亦可呈血性,增长迅速,胸水中找到瘤细胞的阳性率较低,但大量间皮细胞或异常间皮细胞的存在对本病诊断有参考价值。

临床表现

MPM 多见于60 岁以上男性,发病高峰年龄在50 -70 岁,男性多于女性,男女性之比约为3 : 1 ,病变往往局限于一侧胸腔(95 % )并以右侧为多( 60 % )。临床症状常无特异性,起病较为隐匿,易导致疾病诊断的延误,有的患者在症状出现后3 -6 个月方能得到确诊。

大多患者的初始症状往往表现为大量胸腔积液所致的进行性呼吸困难以及持续的非胸膜炎性胸痛。80%-90 %的患者可发现大量的胸腔积液,随着病变的进展,胸腔积液反而逐步减少。部位固定的胸痛常为肿瘤侵犯胸壁所致,是病情恶化的表现之一。此外患者还可有干咳、体重减轻、发热、乏力以及盗汗等症状。病变晚期的患者可因肿瘤的局部侵犯而出现上腔静脉压迫、脊髓压迫、Horner综合征、吞咽困难、声音嘶哑、臂丛神经痛、恶性心包疾病以及咯血等症状。晚期患者尚可出现肺门、纵隔淋巴结转移以及肝、肾上腺、肾以及头颅等部位的远处转移。

体检时常可发现胸腔积液和胸膜增厚的体征,表现为一侧呼吸运动下降、肋间饱满或膨出,大量胸腔积液或巨大肿块时可出现纵隔移位。病变晚期可见受累胸腔活动受限,呈“冰冻胸”,肋间隙变窄,肋骨呈瓦片状重叠,叩诊为浊音,听诊时可发现呼吸音下降或消失以及胸膜摩擦音。局部侵犯时亦会表现出相应的体征。

诊断与鉴别诊断

确诊依靠胸膜活体组织病理检查。胸腔镜和胸膜穿刺活体组织检查的开展,提高了本病诊断率。对于老年患者的胸腔积液,特别是有血性胸水,或非血性胸水但胸水增长迅速者,不应轻易作结核性胸膜炎的诊断,而应作进一步检查,以便确诊。

对于有石棉接触史且临床上除了单侧胸腔积液和胸痛外无其他表现时,首先应怀疑为MPM 。除了症状和体征外,影像学检查对诊断有重要意义。

胸部X 线平片是MPM 患者首诊时最常用的检查方法。局限型MPM 表现为周围型、边缘清晰、与胸壁成钝角的肿块。弥漫型MPM 往往表现为单侧胸腔积液以及胸膜的明显增厚。20%的患者可在胸部平片上发现有石棉流积症的表现。此外,部分患者可发现有石棉相关的胸膜钙化。

增强CT 比胸部平片能更早发现胸膜异常、少量胸腔积液和以胸膜为基底的小结节。此外胸部增强CT 能够帮助了解有否侵犯胸壁、肋骨和纵隔,对临床制订治疗方案及评估疗效都有相当大的帮助。胸膜不规则的增厚、胸膜多发的强化结节(以胸腔下部为多),大量胸腔积液是MPM 的特征性表现(图57 - l )。当纵隔内正常脂肪间隙消失、纵隔内脂肪组织大范围受侵以及肿瘤组织包绕纵隔大血管超过周长的50 %时往往提示纵隔受侵犯。但CT 在评判纵隔淋巴结有否转移方面作用有限,准确率仅约50 %。

MRI 的诊断准确率与CT相仿,但MRI 在评估MPM 患者病变范围以及有否侵犯胸内筋膜、心包、胸壁和腹肌方面具有较高的应用价值。在评判MPM的术后复发以及放化疗疗效时MRI 也比CT 具有更高的准确率[10]。

18F-FDG PET ( 18 -fluorodeoxyglucooe position emission tomography)为MPM 患者提供了一种新的影像学检查手段,其在鉴别胸膜良性和恶性病变以及发现远处转移方面比CT 具有更高的敏感度,但在肿瘤分期方面仍存在局限性。Flores 等[11]报道的一项60 例MPM 患者的回顾性研究发现,PET 判断T4期病变的敏感度只有19 % ,判断有否淋巴结转移的敏感度仅有11 %。Benard 等在1999 年的一项有关MPM 的研究中发现FDG 低摄取的患者相对高摄取的患者有更长的生存期,从而提示PET 在MPM 患者的预后评价中有一定的应用价值。但目前PET 在MPM 方面的研究较少,尚有待进一步的深入。

MPM 和胸膜转移性肿瘤往往以胸腔积液为首发症状,故胸腔穿刺亦是MPM 最常用的诊断方法。MPM 患者的胸腔积液大多为血性,少数可表现为黄色渗出液。由于间皮细胞可分泌透明质酸,故胸积液非常粘稠。Boutin等的研究显示,MPM 患者的胸腔积液中透明质酸含量比肺腺癌高40-230 倍,若胸腔积液中透明质酸含量>8ug/ml可排除腺癌并高度提示为MPM 。胸腔积液细胞学检查较难鉴别MPM 与反应性间皮细胞,故确诊率仅为20 % - 33 %。经CT 引导下的细针穿刺活检能提高诊断率,其敏感度可达87 %。近来有学者提出,应用PET 显像技术选择FDG 高摄取区域作为穿刺点可能会提高穿刺的阳性率。但由于MPM 的胸膜胶原纤维多,活检较困难,穿刺活检所获组织较少,故限制了胸膜活检在MPM 患者中的应用。

现在大多学者主张使用胸腔镜胸膜活检术来获得组织学的诊断,其可获得足够的肿瘤组织标本以进行免疫组化染色检查和电镜检查,敏感度>95 %。当肿瘤进展致使胸腔镜胸膜活检困难时可考虑行小切口剖胸活检术。值得一提的是,无论是胸腔穿刺、细针穿刺活检术还是胸腔镜、小切口胸膜活检术均易导致局部切口的肿瘤种植,发生率接近20 % ,应引起重视[12]。以往的研究证实,伴有纵隔淋巴结转移的MPM 患者的预后往往较差,故纵隔镜纵隔淋巴结活检术越来越多地应用于MPM 的诊断及淋巴结分期。

在MPM 的病理诊断中,由于其形态变化范围广且常需与肺腺癌相鉴别诊断,故免疫组化染色已成为一种不可缺少的诊断手段。研究显示[13]存在一些特异性和敏感性均较高的标记可能对MPM 的鉴别诊断有帮助。如细胞角蛋白(Cytokeratin )、钙网膜蛋白(calretini )、Wilms瘤基因产物(Wilms’tumor-1 )、D2-40 可作为MPM的阳性标记,而癌胚抗原( carcinoembryonic antigen, CEA)、甲状腺转录因子-l ( Thyroid transcription factor -l , TTF-1)、MOC -31 、Ber-EP4 、BG -8 以及B72 . 3 等可作为MPM 的阴性标记用于诊断。但至今尚无任何一种对MPM 完全特异的标记,故在实际应用中需要选择一组包括2 种阳性标记、2 种阴性标记在内的相对特异的抗体。Mimura等[14] 在一项回顾性研究中对66 例MPM 患者应用D2-40 、钙网膜蛋白(阳性标记)以及CEA 、TTF -l (阴性标记)进行免疫组化染色,发现D2-40 和钙网膜蛋白的MPM 诊断特异度为95 . 5 % , CEA 、TTF -1 肺腺癌诊断特异度为100 % ,此外他们尚在15 例MPM 患者中应用上述4 种标记进行了前瞻性研究,诊断准确率达到100 %。但至今在如何选择一组最适宜的标记以及如何解释检验结果尚未取得一致意见,有待进一步的研究。

Robinson 等[15]发现,84 %的MPM 患者血浆中可溶性间皮相关蛋白(soluble mesothelin-related protein, SMRP )浓度增高,而98 %的其他肿瘤或胸膜疾病患者SMRP 浓度不增高,从而提示SMRP 浓度与MPM 患者的肿瘤大小以及进展有关,可以利用SMRP 浓度监测肿瘤对治疗的反应,并可能通过SMRP 来推断MPM 的发病人群。这一发现为MPM 的诊断和鉴别诊断提供了新的思路和方法。

在细胞遗传学方面,不同的研究显示,MPM 中60 %-78 %是二倍体,而85 %-88 %的肺癌是异倍体。此外尚发现MPM 患者中染色体l 、3 、9 短臂(P ) 和6 、13 、15 长臂(q )某些特殊区域缺失。这些发现在MPM 与肺腺癌的鉴别诊断中也有一定的帮助。

电镜检查在MPM 的鉴别诊断尤其是在组织学分类中也有较大意义。

目前MPM 应用最广泛的分期方法是Rusch 等[16]报道的国际间皮瘤学会(International Mesothelioma Interest Group , IMIG )的TNM 分期。该分期在国际抗癌联盟(UICC )制定的分期基础上进行了一些经验性改良,对于肿瘤T 分期的描述更为详尽科学,并在2002 年被美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer , AJCC )和UICC 所接受。具体分期归类见后分述。

治疗

由于发病率较低等原因,MPM 的治疗经验多来自于临床II期研究或回顾性分析,迄今为止并没有一个完善研究、广泛接受的治疗模式。临床所采用的治疗策略大都取自于既往治疗中最成功的报道系列。不过,近年来包括大样本随机对照试验在内的各类研究开始广泛进行,这一高度恶性疾病的治疗水平有了较大提高。

外科治疗

局限型胸膜间皮瘤可以手术切除,且大多数局部切除后不复发。

一直以来,由于MPM 对各种治疗反应欠佳、预后极差,故在MPM 的治疗上存在较大争议。近年来,越来越多的研究显示,以胸膜外全肺切除术为核心的联合治疗能够减轻MPM 患者的局部症状、延长生存期,在严格掌握适应证的前提下,5 年生存率可接近25 % ,使得MPM 的外科治疗得到了飞速发展,尤其是胸腔镜技术的应用使得越来越多的MPM 患者能够在疾病早期得到确诊并争取到根治性手术的机会。但这些研究大多为回顾性研究且缺乏随机对照证据支持,且越来越多的专家认为在考虑疗效的同时尚应考虑患者接受治疗后的生活质量,故对于MPM 患者究竟如何选择最佳治疗方案尚不能妄下定论[17]。

(1)手术术式

MPM 最常用的外科治疗包括胸腔镜下滑石粉胸膜固定术(VATS talc pleurodesis )、胸膜切除/剥脱术(pleurectomy / decortication )和胸膜外全肺切除术( extrapleural pneumonectomy , EPP )。

胸腔镜手术在进行胸膜活检明确诊断的同时,排净胸腔积液后喷洒5g 消毒滑石粉进行胸膜固定,消除胸膜腔,从而可以减轻因大量胸腔积液引起的呼吸困难。此外,尚可在胸腔镜下对病灶范围进行准确评价,对有机会接受根治性手术的患者进行滑石粉胸膜固定术后仍可以进行胸膜外全肺切除术;对疾病进展期患者则接受全身化疗。尽管目前没有证据提示胸腔镜滑石粉胸膜固定术可以提高生存率,但有研究[18]表明滑石粉在体外可以诱导一些MPM 细胞株的凋亡。

l )恶性胸膜间皮瘤IMIG 分期TNM 描述

T ― 原发肿瘤

T1a 肿瘤限于一侧壁层胸膜,包括纵隔和隔肌胸膜,未累及脏层胸膜

T1b 肿瘤限于一侧壁层胸膜,包括纵隔和隔肌胸膜,但有散在局灶性的脏层胸膜受累

T2 肿瘤累及一侧胸膜腔的某一胸膜面(壁层、纵隔、隔肌和脏层胸膜)且至少伴有下述特征之一:① 累及隔肌;② 融合的脏层胸膜肿瘤(包括叶间裂)或肿瘤从脏层胸膜扩展到肺实质

T3 局部晚期但可能切除的肿瘤,肿瘤累及一侧胸膜腔的所有胸膜(壁层、纵隔、膈肌和脏层胸膜)且至少伴有下述特征之一:① 侵犯胸内筋膜;② 侵犯纵隔、脂肪;③ 孤立的完全可以切除的病灶,但扩展入胸壁软组织;④ 侵犯心包

T4 局部晚期且技术上无法切除的肿瘤,肿瘤累及一侧胸膜腔所有胸膜面(壁层、纵隔、隔肌及脏层胸膜)且至少伴有下述特征之一:① 肿瘤直接经隔肌向腹膜蔓延;② 肿瘤直接向对侧胸膜蔓延;③ 肿瘤直接侵犯1 个或1 个以上纵隔器官;④ 肿瘤直接侵犯脊柱;⑤ 肿瘤扩展到心包内表面,伴或不伴心包积液,或肿瘤直接侵犯心肌

N ― 区域淋巴结
Nx 区域淋巴结情况无法估计
N0 无区域淋巴结转移
N1 同侧支气管、肺或肺门淋巴结转移
N2 隆突下或同侧纵隔淋巴结转移(包括同侧乳内淋巴结转移)
N3 对侧纵隔、乳内、同侧或锁骨上淋巴结转移

M-远处转移
MX 远处转移无法估计
M0 无远处转移
Ml 有远处转移

2 )恶性胸膜间皮瘤IMIG TNM 分期

IA 期 T1a N0 M0
IB 期 T1b N0 M0
II期 T2 N0 M0
III期 任何T3 任何N1, 任何 N2 M0

IV 期 任何T4 任何N3 任何Ml

胸膜切除/剥脱术是在第6 肋后外侧切口下尽可能切除包括纵隔、心包及隔肌在内的所有壁层、脏层胸膜,保留肺组织。该手术由于手术创伤和手术难度相对较小,患者的适应证和耐受性较好,在临床获得了广泛应用,术后胸腔积液的复发概率较胸膜固定术少,但由于手术后肺组织的保留而限制了放疗的应用。主要的术后并发症包括术后漏气、脓胸、出血、隔肌功能或隔神经功能受损,总体发生率在1 . 5 %-5 % ,肿瘤组织残留发生率约80 %[19],局部复发率高达80 %-90 %。1988 -2003 年的8 篇回顾性研究[17]显示,胸膜切除/剥脱术并不能延长生存期,其中位生存期10.9 -18.1 个月。一项单中心非对照研究[20]显示27 例选择性MPM 患者(以上皮型间皮瘤为主)接受胸膜切除/剥脱术结合术后辅助治疗,中位生存期可达22.5个月,2 年生存率为41 % ,但进一步的研究并未证实胸膜切除/剥脱术疗效优于胸膜外全肺切除术。

胸膜外全肺切除术是MPM 患者相对根治性的手术,通常在第6 肋骨表面做后外侧切口,将患侧胸膜腔及其内的全部器官包括膈肌、部分心包完整切除(图57 -2 )。隔肌缺损通常以人工材料(如Gortex、Marlex 补片)加以修补。由于患侧胸腔内肺已被切除,患者可以接受较高剂量的放疗。该手术由于技术难度大,对患者创伤亦较大,围手术期死亡率高达30 %。近年来,随着医疗技术、器械和止血技术等的发展,以及手术适应证的仔细筛选,在经验丰富的医疗中心围手术期病死率下降到可以接受的5%以下,并且接受胸膜外全肺切除术者的无瘤生存期相对于接受胸膜切除/剥脱术者显著延长,5年生存率可接近10 %-20 %。但单纯胸膜外全肺切除术的治疗效果仍不理想,中位生存期仍低于2 年,对于肉瘤型以及纵隔淋巴结转移的患者效果尤差。现今多数学者认为,对有合适适应证的患者,均应积极施行胸膜外全肺切除术,以获得良好的局部控制率及远期生存率,并在术后接受全身化疗以及最高剂量可达55Gy 的患侧胸腔放疗。

胸膜外全肺切除术适应证:① ECOG 评分0-l ; ② 病程I 、II 期(极少数III期);③ 未进行过冠脉手术;④ 心脏射血指数>45 %并且没有心律失常及心功能障碍等心脏疾病;⑤ 肺功能能够耐受全肺切除术;⑥ 没有明显的肝、肾功能异常;⑦ 无胸痛或仅有轻微胸痛症状;⑧上皮型MPM ;⑨ 未进行过其他胸腔手术(胸腔镜胸膜固定术除外)。

(2) 术后辅助治疗

l )辅助放疗

近20 年来,数项研究显示术后辅助放疗可以减少MPM 的局部复发。无论是否进行化疗,还是手术方式,辅助放疗对局部控制均有帮助[22] 。早期研究中患者大多接受的是胸膜切除术、部分胸膜切除术或者活检,放疗的方法也不甚一致。病例较多的报道中,纽约Memorial Sloan-Kettering 医院使用的是术中(肉眼残留病灶)125I粒子植入+术后外照射的方法。Lee等回顾性分析了术中放疗+术后外照射的局部控制率在25 %左右[22]。

随着胸膜外全肺切除术的广泛应用,2001 年Momorial Sloan -Kettering 医院的Rusch 教授及其研究组新报道了一项临床II 期研究的结果[23]。62例接受胸膜外全肺切除术的患者和5 例接受胸膜切除+术中放疗15Gy(高剂量率铱源)的患者均接受半胸54Gy / 30次的前-后野对穿照射术后放疗。接受胸膜外全肺切除术的患者中位生存期为17 个月,3 年生存率27 % ,仅13 %出现局部复发,优于半胸照射30Gy 的历史对照数据。这样的治疗方式强度较高,该组共计有7 例患者死于肺损伤,另外33 例出现不同程度的不良反应,包括17例房颤、6 例呼吸衰竭以及肺炎、肺气肿各5 例。虽然相关毒性比较严重,术后辅助放疗仍被广泛接受。

2 )辅助放化疗

结合手术、放疗和化疗的综合模式(又称为三联治疗,trimodality therapy )是近年的研究热点。

波士顿的Sogarhaker 研究组自1980 年就开始进行相关工作,在19 年中有183 例患者接受了三联治疗[24]。其中外科术式以胸膜外全肺切除术为核心,放疗剂量为40 . 5 Gy,化疗方案则随着时代的发展而变化。1980 -1985 年ADM + CTX 方案,1985 -1994 年为ADM +CTX + 顺铂(DDP ) , 1994 年以后先卡铂( CBP ) +紫杉醇(泰素,TAX )化疗2 个周期,然后放疗加TAX ,最后重复2 个周期CBP + TAX 。全组围手术期死亡率为3 . 8 % , 2 年生存率38 % , 5 年生存率15 %。I 期患者中位生存期51 个月,2 年及5 年生存率分别为68 %、46 %。N2 患者(隆突下或同侧纵隔内乳淋巴结转移)5 年生存期为0,胸膜外全肺切除术+放化疗似乎最适合没有淋巴结转移、手术可切除病变者。

Zellos 等在一项1 37 例MPM 患者接受三联治疗方案的研究中显示,中位生存期为19个月,2 年生存率和5 年生存率分别为38 %和15 %。肿瘤可完整切除的上皮型MPM 并且纵隔淋巴结阴性患者,2 年和5 年生存率可高达68 %和46 % ,中位生存期可达51 个月[12] 。

严重的不良反应是三联治疗中不可忽视的影响因素。近年来放疗技术突飞猛进,三维和调强放疗( intensity modulated radiotherapy , IMRT )技术日益广泛开展,放疗学者对MPM 剂量参数的控制也有深入理解。Allen等的研究中,健侧肺接受了较高剂量的照射,中位平均肺剂量达到了13.8 Gy ,有近半患者( 6 / 13 )死于急性肺损伤。Rice 等刚刚发表的回顾性分析却有不同发现,同样是IMRT ,由于剂量参数控制得较好(中位平均肺剂量8 . 3 Gy ) , 63 例患者中只有9 例出现了致死性肺损伤[22]。

放疗并非造成肺损伤的唯一因素。在手术术式基本恒定的情况下,化疗的影响不容小觑。如上述Allen等研究中的11 例患者在接受了术中DDP ( 225 mg/m2)热灌注化疗,2 例于术前、10 例于术后接受了培美曲塞+DDP 的化疗;而Rice的回顾性分析中仅仅有5 例在放疗前接受了全身化疗[22]。三联治疗是否能够获得较好的疗效,在很大程度上取决于治疗团队是否选择了合适的患者,以及是否对这些患者给予了合适强度的治疗方案。这两项研究中正反两方面的经验即是明证,值得记取。

( 3 )术前新辅助治疗

基于二联治疗取得的喜人成绩和胸膜外全肺切除术术后放疗的必要性,一些研究者开始前瞻性评价新辅助化疗的作用。Rea 等最近的研究显示,对MPM 患者进行吉西他滨+CBP 方案治疗3 个周期后疾病无进展者接受胸膜外全肺切除术,术后再接受患侧胸腔放疗,80 %的患者(17 / 21 )能够完成治疗,中位生存期为25.5 个月,2 年和5 年生存率分别为52 %和19 %[21]。这一研究结果为MPM 患者的治疗提供了希望,但值得注意的是,术后病理评估中没有发现完全缓解(CR )患者,肿瘤坏死亦不少,所以尚需随机对照试验以求进一步证实。

放疗

上节中已经述及放疗在综合性治疗中的作用。除此以外,放疗对于止痛、防止肿瘤种植的姑息性治疗亦有重要贡献。

与大多数恶性肿瘤的生长方式不同,MPM 沿着胸膜腔呈片状蔓延并可侵袭、包绕肺叶。由于受到肺、脊髓、心脏等周边关键脏器的安全耐受剂量限制,单一方式的根治性放疗一直没有取得成功。

(1)姑息性放疗

1 )止痛

呼吸困难和胸壁疼痛是MPM 患者的常见主诉。

呼吸困难常与胸腔积液相关,放疗不是缓解此症状的主要方式。

胸壁疼痛多为胸膜病灶直接导致,有时复发于胸壁的肿瘤也可以产生。放疗可以有效减轻胸痛,其镇痛效应与剂量相关[22]。1984 年,Law 等观察了38 例患者的姑息止痛放疗效果,仅5 例减用了止痛药,其结果似乎并不令人满意。Bissett的回顾性分析发现,通过半胸照射30Gy/10 次,68 %的患者( 13/9 )疼痛在放疗后获得缓解。不过,止痛效果并不持久。能够维待3 个月和5 个月的分别仅有3 例和1 例。Gordon 等则观察到更加明确的(放疗)剂量-(止痛)效应关系,照射剂量达到40 -50 Gy 的患者有65 %疼痛缓解,低于此剂量的患者仅有10%的缓解率。该文还提示,每次分割量似乎也影最终的止痛效果,分割量大于等于4 Gy的患者中有50 % 疼痛缓解,而分割量<4Gy的患者为39 %。全组患者的中位维持止痛时间为69 天(32 -363 天)[22] 。

2 )预防肿瘤种植

MPM 患者在其诊处过程中往往会接受胸腔镜、胸腔引流或穿刺活检术。这些操作非常重要,有20 %-50 %造成术径肿瘤种植。种植性肿瘤可以造成剧烈的胸壁疼痛,且极难利用放疗缓解,所以预防性照射手术或穿刺部位就成为一个合理的临床选择。

有数项回顾性研究肯定预防性放疗的价值。Low等使用140 -250 kV 的光子线(X 线)治疗了20 例患者的38 处手术部位,没有1 处在放疗后出现种植性转移。De Bree 等选择在减瘤术和术中热化疗后的6 -12 周进行预防性放疗,24 Gy / 3 次,3 周,也没有l 处种植性转移[22]。

有两项已经发表的前瞻性随机研究探讨了预防性放疗问题。Boutin 等将40 例接受胸腔镜检查的MPM 患者随机分入预防性放疗组(12 . 5 -15 meV电子线,21Gy/3 次)和观察组,发现预防性放疗组的中位生存期14 个月,术径肿瘤种植率为零。而观察组中位生存期仅8 个月,肿瘤种植率为40 % (P< 0.001 ) [25]。

Bydder等[26]的另一项随机研究观察了43 例患者,结果发现预防性放疗组(9meV 电子线,10 Gy/1 次)的中位生存期为8.7 个月,肿瘤种植率为7 % ; 观察组肿瘤种植率为10%,与放疗组没有显著差异(P=0.53 ) ,中位生存期则没有报道。这项研究的结果似乎不支持预防性放疗的合理性,但是应该注意以下一些因素对最终结果的可能影响。首先,Bydder研究的入组患者所接受的侵入性检查除了胸腔镜以外,还包括胸腔引流或穿刺活检。其次,该研究所使用的是9 meV 电子线,其穿透能力较差,影响剂量分布。第三,仅仅照射了l0Gy/1 次。Bydder 在其发表的论文中讨论时也认为上述的放疗方案欠妥,所以与其说这项研究没能证明预防性放疗的作用,毋宁认为作者证明了“9 meV 电子线,10 Gy 单次照射”是不能预防术径肿瘤种植的照射方式。

虽然缺乏大样本的随机研究,但是大部分的临床证据提示预防性放疗可以减少肿瘤种植,所以现今很多欧美肿瘤中心都将侵入性操作后的预防性放疗作为MPM 患者的常规治疗方式。放疗方案则尚不统一,常用电子线21 Gy / 3 次,0 . 5 -1 周。术后多久开始放疗也没有定论。由于现代的穿刺活检术多于CT 引导下进行,肿瘤种植的发生率可能会降低。

如果Bydder研究中观察组的10 %肿瘤种植率具有代表性,那我们仍应该积极进行研究,以证明预防性放疗在当代综合治疗中的地位。

( 2 )非手术患者的根治性放疗

l )单纯放疗

MPM 的累及广泛,相应的根治性放疗需要进行大范围照射。由于肺、脊髓、心和肝等关键脏器的耐受剂量有安全范围的限制,放疗剂量一般都在40 -50 Gy,远远低于一般意义上根治性放疗所要求的60 -70 Gy 。如果没有进行胸膜切除/剥脱术或胸膜外全肺切除,而单纯以放疗作为根治手段,传统方式的MPM 放疗其实是难以担负“根治性”其名的,报道中的疗效也不尽相同。

有的研究似乎提示单纯根治性放疗能够带来生存获益。如Ball 与Cruikshank 利用4 -6 MV 的光子线治疗了12 例患者,方法为前后对穿半胸照射40 Gy 后保护脊髓,总量50 Gy ,中位生存期达到17 个月,明显高于姑息性放疗。但是由于病例选择的缘故,这些患者的一般情况均好于接受姑息性放疗的患者。依据CALBG 的研究,行为状态评分(PS )是MPM 患者的预后指标,所以这样的疗效有可能是选择性偏倚的反映[27]。

1989 年,Ruffie等[28]曾经回顾性总结了3 32例患者的资料,49 例接受单纯放疗的患者中位生存期为9 . 8 个月,同一研究中接受最佳支持治疗的患者中位生存期也有7.6 个月,所以作者认为单纯根治性放疗没有生存获益,不优于姑息性治疗。

除了疗效以外,治疗相关损伤亦颇引人关注。根治性单纯放疗时肺、肝在内的大量脏器均在照射野内,即使剂量较低,在传统半胸照射治疗技术下的严重不良反应十分常见。仍以Ball与Cruickshank的研究为例,12 例患者中就出现了2 例致死性损伤(放射性肝脏损伤和脊髓损伤各l 例)。由此可见,单一放疗的疗效不确切,同时严重不良反应的问题也无法回避,所以长期以来对其应用一直缺乏共识。

2 )放化疗综合治疗

放化疗综合治疗是许多局部晚期实体瘤的标准治疗。由于单纯根治性放疗的疗效差强人意,人们对放疗结合化疗的治疗方式寄予期望。Ruffie 的回顾性研究中,接受化疗的患者中位生存期为12 . 3 个月,而不接受化疗的患者为7 . 3 个月。可是Alberts 等在同一时期完成的前瞻性II期研究中,接受异环磷酰胺的患者没有显著的中位生存期延长。其他的一些研究结果也不甚一致。总体而言,无法手术的MPM 患者接受放化疗综合治疗后似乎没有较单一治疗提高疗效,病例的选择依然主导着各项研究的最终结果[29]。

化疗

化疗既是综合治疗的重要部分,也是治疗晚期患者的常用手段。化疗在综合治疗中的应用已经在前两节中叙述,故本节内容主要针对晚期MPM 。

晚期MPM 的化疗经验是从单药开始的,且主要集中于蒽环类、铂类和抗代谢类化疗药物。通过较小样本的研究,发现蒽环类的有效率为0%-15%,中位生存期4.4 -9 . 5 个月;DDP/CBP 有效率为7 %-16 % ,中位生存期5 -8 个月。抗代谢类药物中吉西他滨(31 % )和甲氨蝶岭(37 % )的有效率较高,但中位生存期依然为7 -9 个月,所以Ong 等在其1996 年的系统性文献回顾中认为,并没有一个药物可以成功超越它,成为“标准化疗方案"[30] 。

联合化疗是主要的化疗方式,且一般以蒽环类或铂类为基础。Steele和Klabatsa在其2005 年的综述中记录了多种方案的有效率。不含铂的化疗方案一般较差,如CPT11 +多西他赛疗效为零,ADM + CTX 为12 %。ADM 、吉西他滨培美曲塞(Pemetrexed )、雷替曲塞(raltitrexed)+DDP 有20 %-40 % 的有效率,奥沙利铂长春瑞滨、吉西他滨、雷替曲塞的组合与含DDP 方案相似[31]。

近年来,针对MPM 这一发病率较低疾病的III期随机研究开始出现,且都与联合化疗相关。2003 年,Vogelzang等〔 32 〕 报道了多中心的培美曲塞III期研究。448 例不能手术的患者随机分为培美曲塞+DDP 组(226 例)和DDP 单药组(222 例)研究组在117 例患者入组后加用叶酸维生素B12补充疗法以减轻培美曲塞的毒性反应。中位生存期分别为( 12 . 1 个月和9 . 3 个月,P=0.02 , HR=0.77 ) ,中位肿瘤进展时间分别为5.7 个月和3.9 个月,P=0 . 001 ;有效率分别为41 . 3 %和16 . 7 % ,P<0. 0001 。此外,培美曲塞/DDP 较DDP 单药可以显著改善患者的临床症状,包括生活质量、疼痛、疲劳和呼吸困难,也能改善肺功能。补充低剂量的叶酸和维生素B12 可以控制培美曲塞的毒性且不影响疗效。

2005年,van Meerbeeck 等[33]报道了EORTC-加拿大NCI 的另一项随机研究。这项联合研究招募了249 例患者。患者随机分为接受雷替曲塞联合DDP ( 125 例)或DDP 单药组(124 例)。联合方案的有效率为24 % ,单药为14 % (P=0 . 06 ) ;无进展生存期分别为5 . 3 和4 . 0 个月(P=0 . 058 ) ,中位生存期分别为11 . 4 和8 . 8 个月(P=0 . 0483 ,HR=0 . 76 ) ,雷替曲塞联合DDP 方案的毒性可以耐受。这是第2 个证明DDP 联合抗叶酸剂超过DDP 单药的III期研究。

这些大样本随机研究的结果已经对临床工作产生深刻影响。2004年2 月美国食品药品管理局( FDA )批准培美曲塞+DDP 为无法手术切除MPM 患者的一线化疗。不过如何科学诠释其结果却引发不少争论。争论焦点如下:单药化疗是不是标准的姑息方案。迄今为止还没有比较积极支持治疗( ASC )联合或不联合化疗的研究报道,英国MRC 正在进行的一项随机试验比较ASC 、长春瑞滨和MVP 方案化疗3 组患者的生存情况。在此研究之前就认为单药化疗优于支持治疗是否太早?

DDP 是不是单药化疗的标准?Vogelzang和van Meerbeeck 的研究报道中,实验组的中位生存期均较对照组显著延长,前者自9 . 3 个月提高至12 . 1 个月,后者也增加了2 . 6 个月(从8 . 8 个月提高至11 . 4 个月),但是正如上文中所提到的MPM 单药“标准化疗方案”其实并不明确,而且吉西他滨甲氨蝶呤的单药有效率均似乎比DDP 高,所以有学者认为以DDP 为标准方案并不恰当。

如何确立随机研究的对照组?由于在临床工作中联合化疗是主要的化疗方式,且一般以蒽环类或铂类为基础,所以以两药的联合方案作为对照组更加恰当。

以上的观点得到了不少肿瘤学者的支持,但是认同现有随机研究结果的学者也很多。作者认为任何研究都难以完全脱离试验设计的局限性,最严格的批评者也必定会认同培美曲塞或雷替曲塞+DDP 将成为今后研究的基石。

主要参考文献

[0] 汤钊猷主编,现代肿瘤学(第三版),第57章,胸壁、胸膜肿瘤。复旦大学出版社,ISBN: 9787309080964, 2011年7月1日出版

[5] 皮尔逊 FG.普通胸部外科学,赵风瑞译.沈阳:辽宁教育出版社2000:1191

[7]高玉堂.流行病学与病因.见:廖美琳主编恶性胸膜间皮瘤,上海:上海科技教育出版社,2005 : 1-37

[8]曲震绪,周珊璐,乔友林,我国部分地区胸膜间皮瘤的描述流行病学分析。肿瘤研究与临床.2004,16 : 143 -144

[9]朱雄增,陈岗,王坚。胸膜间皮瘤病理学,见:缪美琳主编恶性胸膜间皮瘤,上海:上海科技教育出版社,2005:38-45