肿瘤的药物治疗

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肿瘤的药物治疗(chemotherapy of tumor),也称为肿瘤的化学治疗化疗)是指用化学药物治疗肿瘤的治疗方法。化疗药物可来自于自然,或人工合成。恶性肿瘤化疗是继手术、放射性治疗之后的第三种主要治疗方法。化疗在某些恶性肿瘤中是首要治疗方法,可达到治愈的效果。化疗可与其它治疗方法组合使用,以达到更好的治疗效果。

化疗最初是受抗细菌化学药物发现的启发,试图从化学物质中寻找对肿瘤有抑制作用的药物。近代肿瘤化疗以氮芥和叶酸拮抗剂的应用为标记,始于20 世纪40 年代。短短的60 年,获得了丰硕的成果,恶性肿瘤已经经历了从一个严重威胁人类健康的疾病到大部分肿瘤可以获得有效控制,少部分肿瘤可有治愈的转变。特别是近10 年来,分子靶向药物的问世,更是肿瘤药物治疗的历史性里程碑。效率更高、毒性更低是分子靶向药物的特点。毫无疑问,实现把恶性肿瘤变为一种可以控制的慢性疾病的目标已经成为可能。

肿瘤药物治疗发展史

肿瘤的化疗可以追溯到中国的古代,应用砷(俗称砒霜)治疗“肿疡”,并传入欧洲。现在已证明,砷的主要成分三氧化二砷可以有效治疗白血病。近代肿瘤化疗学始于20 世纪40 年代。1946 年,Goodman[1] 和Gilman 发现氮芥(一种化学战毒剂)能够引起淋巴和骨髓的抑制,这一发现促使他们试图将其应用于治疗淋巴瘤。在动物实验的基础上,他们治疗了1 例非霍奇金淋巴瘤患者,并观察到肿块的明显缩小。虽然效果只持续了短短几周,但这一发现第一次证实了恶性肿瘤可以用化学药物来治疗,揭开了化学药物治疗恶性肿瘤的序幕。其后,1948 年哈佛医学院的Farber[2] 用叶酸拮抗剂甲氨喋呤( MTX )治疗急性淋巴细胞白血病。尽管遇到很多的非议和嘲弄,但这是第一次有意识地去研究肿瘤化疗的一次成功的探索。进入20 世纪50 年代后,先后发现了不少有效的抗肿瘤药物,如氟尿嘧啶(5- Fu )、硫鸟嘌呤(6-TG )、巯嘌呤(6-Mp )、环磷酰胺 ( CTX )、放线菌素D ( ACTD )、美法仑等。5-Fu 是人类历史上第一个有意识成功合成的抗肿瘤化疗药物,由Heidelberger 于1957 年8 月注册了专利。而在Farber 的研究报告发表10 年之后,大剂量MTX 治疗绒毛膜上皮细胞癌取得成功,这是人类第一次能够治愈实体瘤的范例,使人们对肿瘤的化疗树立信心。

20 世纪60 年代以后,化疗的研究进入鼎盛时期,大部分目前常用的化疗药物相继问世。长春新碱就是通过抗代谢的筛选获得的,研究发现其作用于细胞的微管聚合从而抑制细胞的分裂。而类似的大规模筛选方法为发现上述抗肿瘤药物打下了基础。所以说60 年代肿瘤化疗的另一个重要进展应该是人们开始认识肿瘤细胞动力学及化疗药物药代动力学的重要性。当时建立的肿瘤细胞株和动物实验的应用对抗肿瘤药物的发现功不可没,而且开始认识到联合化疗的重要性。POMP 方案(甲氨喋呤长春新碱巯嘌呤泼尼松)的设计,成功地治愈了儿童急性淋巴细胞白血病。到60 年代末,霍奇金淋巴瘤、睾丸肿瘤也可以经过联合化疗获得治愈。到了70 年代,更多的肿瘤有了比较成熟的化疗方案,包括晚期睾丸肿瘤、弥漫性组织细胞性淋巴瘤、肾母细胞瘤横纹肌肉瘤等,使大多数肿瘤的治疗有了更多有效的选择。将从植物中提取的抗癌药并进行化学修饰,如长春瑞滨紫杉醇于80 年代后期应用于临床,使化疗抗肿瘤的效果在原来基础上得到进一步的提高。

90 年代初期,生物技术的发展给药物治疗带来了新的变化,干扰素白细胞介素-2(IL-2 )进入临床应用,同时开展了单克隆抗体的临床研究。粒细胞集落刺激因子(G-CSF )的应用,减少了化疗引起的粒细胞减少症的发生,使化疗的剂量强度得以提高,同时也保证了化疗的安全性。此后,大剂量化疗加G-CSF 支持的外周血干细胞移植技术,不仅用于淋巴造血系统恶性肿瘤的治疗,也应用于部分对化疗敏感的实体瘤的治疗。

分子靶向药物的临床应用在90 年代逐渐引起人们的重视,主要有单克隆抗体和小分子靶向药物两类。目前已上市的单克隆抗体有利妥昔单抗(rituximab )、曲妥珠单抗(trastuzumab )、西妥昔单抗( cetuximab )、贝伐珠单抗(bevacizumab )等,分别用于治疗CD20 +的滤泡性淋巴瘤、Her-2 +的乳腺癌大肠癌及头颈部肿瘤等,开辟了肿瘤治疗的另一条途径,新的单克隆抗体以及新的适应证还在不断的探索过程中[4,5]。

小分子靶向药物是近年来在细胞生物学和信号转导通路研究的基础上开发的化学合成药物。因为在肿瘤的发生发展过程中,有些基因或蛋白质起了相当重要的作用,利用作用于这些关键蛋白或基因的小分子,并阻断其作用,从而间接地治疗肿瘤。目前发现的可用于肿瘤治疗的小分子化合物多数是一些酶的抑制剂,例如表皮生长因子受体( EGFR )酪氨酸激酶家族抑制剂。这些作为靶向治疗药物的小分子化合物在细胞膜内发生作用,通过抑制酪氨酸酶磷酸化,阻断信号转导,从而抑制癌细胞的生长和扩散。新型低毒分子靶向药物已经显示了良好的治疗肿瘤的效果,可以确信,必将会取代传统化疗药物[6, 7]。

细胞信号转导通路的研究是近20 年来最重要的进展。在过去,主要是通过细胞学和动物实验大规模筛选化学药物,然后进一步在临床上得到验证,最终才去研究其作用的靶点。而信号转导通路的研究,使研究人员可以预先设想所要作用的靶点,通过计算机模拟可以抑制该靶点的化学结构,并设计所需要的化学或生物药品,再进行大规模的筛选,效率大幅度提高,肿瘤药物学研究从经验走向更科学发展的道路。

半个多世纪以来,药物治疗的发展远比手术技巧的发展更为迅速。现今,国际上已经把恶性肿瘤定位为人类的慢性疾病,这是人类在抗击肿瘤艰难历程中的重要里程碑,而药物治疗功不可没。

肿瘤细胞动力学

肿瘤在增殖过程中,其细胞数量和胞内成分都在不断变化之中,细胞动力学就是研究这一变化规律的科学。肿瘤细胞动力学的研究不仅有助于了解肿瘤细胞在体外和体内的生物学特性,还可为发现新的治疗药物、设计药物联合治疗方案以及合理用药提供依据。肿瘤细胞动力学的研究主要有以下几个方面。

1 )细胞周期时间(cell cycle time)即一个肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间。各种肿瘤的细胞周期时间虽不同,但在同一肿瘤内或体外培养的细胞株,由于肿瘤细胞的异质性,分化速度不一,细胞周期时间也不相同。但在相同的外部环境下,一株细胞的细胞周期时间基本一致。

2 )细胞周期根据DNA 合成变化的不同阶段可以将细胞周期分G1、S 、G2、M 、G0期(图28-1 )。每部分都有不同的生化活动:在G1期,刚分裂出来的子细胞转录RNA 并合成必需的蛋白质,并为S 期合成DNA 做准备。S 期细胞复制DNA ,使DNA 含量加倍,以后可平均分配到两个子细胞中。在G2 期,肿瘤细胞以S 期合成的DNA 为模板转录RNA , 再翻译合成蛋白质,为细胞的分裂做前期准备。以后细胞进入M 期,也称有丝分裂期,细胞通过有丝分裂,分裂成两个子细胞。如果因某种原因,肿瘤细胞可暂时处于非增殖的静止状态,称为G0期。

图28-l 细胞周期示意图 图28-2 时间Gompertzian 曲线

3 )增殖比例(growth fraction ) 20 世纪70 年代末,Skipper 采用小鼠白血病细胞系L1210 进行了一系列实验,建立了一系列法则。增殖比例是指处于增殖周期的肿瘤细胞与肿瘤细胞总数之比。肿瘤生长越快,增殖比例就越大。那些早期能够通过化疗治愈的肿瘤,如Burkitt ' s 淋巴瘤、恶性滋养叶细胞肿瘤、睾丸精原细胞瘤的增殖比例可达90 %。增殖比例的检测可用氚(H3 )标记的胸腺嘧啶核苷(TdR ) , 因只有在DNA 中存在TdR ,而且只有增殖细胞才合成DNA 。但是在临床上这种方法并不实用。

4 )倍增时间(doubling time,DT ) 即细胞总数或体积增加l 倍所需时间。假定全部肿瘤细胞均进入循环周期并增殖,没有任何细胞进入静止期,则其DT 等于细胞周期时间(Skipper 法则)。但实际上,在活体这种情况是不存在的,因为部分细胞进入静止期,所以DT 长于周期时间,有时可能达几十倍之多。由于肿瘤细胞的增殖并不同步,因此在一个肿瘤群体内,有着不同增殖期的肿瘤细胞。肿瘤的生长曲线类似Gompertzian 曲线(图28-2 )。

Gompertzian曲线是Z 字形的,最初分裂细胞数少,生长速度慢,然后肿瘤增殖细胞明显增多,肿瘤呈指数生长,速度迅速增快;肿瘤达到一定体积(大约是最大体积的1 / 3 )后,增殖细胞数减少,倍增时间延长,曲线趋向平坦而进入平台期。

肿瘤细胞动力学的研究有利于药物的设计、联合方案的设计和合理应用。一个肿瘤群体内,包括处于不同增殖期的各种肿瘤细胞,除G0阶段,肿瘤细胞都有旺盛的代谢活动,而不同增殖阶段的肿瘤细胞对药物治疗的敏感性不同。当肿瘤呈指数生长时,较多肿瘤细胞处于S 期,此期细胞对细胞周期特异性药物敏感性较强;而M 、G1 、G2 期细胞对细胞周期非特异性药物较敏感。肿瘤生长缓慢后,较多细胞处于Gl 期,甚或G0期,对化疗敏感性降低,化疗药物对G0期细胞杀伤作用最弱。这就是作用于不同增殖期化疗药物联合方案设计的理论依据。

抗肿瘤药物的分类

常用的抗肿瘤药物分类方法有3 种,即传统分类法、作用机制分类法和细胞动力学分类法。

传统分类法

传统分类法主要依据药物的来源和作用机制分类。

l )烷化剂 主要有环磷酰胺(CTX )、异环磷酰胺(IFO )、洛莫司汀(CCNU )、司莫司汀(MeCCNU )、塞替派(TSPA )等。

2 )抗代谢类药物 主要有氟尿嘧啶(5-Fu )、甲氨喋呤(MTX )、阿糖胞苷(Ara-C )、巯嘌呤( 6-Mp )等。

3 )抗癌抗生素 主要有多柔比星(ADM )、表柔比星(EPI )、博来霉素( BLM )、丝裂霉素( MMC )、放线菌素D ( ACTD )等。

4 )植物类药物 主要有紫杉醇(PTX)、多西他赛(DTX )、伊立替康(CPT-11 )、长春碱(VLB )、长春新碱(VLR )、长春地辛(VDS )、长春瑞滨(NVB )、依托泊苷(VP-16)、替尼泊苷(VM-26 )等。

5 )激素类 主要有泼尼松地塞米松他莫昔芬来曲唑己烯雌酚甲地黄体酮等。

6 )杂类 主要有顺铂(DDP )、卡铂(CBP )、奥沙利铂(L-OHP )、门冬酰胺酶(L-ASP )、达卡巴嗪 ( DTIC )等。

7 )单克隆抗体 主要有利妥昔单抗(rituximab )、曲妥珠单抗( trastuzumab )、西妥昔单抗( cetuximab)、贝伐珠单抗(bevacizumab )等。

8 )小分子靶向药物 主要有伊马替尼(imatinib )、吉非替尼(gefitinib )、拉帕替尼(lapatinib )、舒尼替尼(sunitinib )、索拉非尼(sorafenib )、埃罗替尼( erlotinib )等。

作用机制分类法

从抗癌药物分子水平的作用机制来看,分为以下几类。

l )阻断DNA 复制 这类药物包括以CTX 为代表的烷化剂和亚硝脲类药物破坏DNA 的结构。MMC 、BLM 等抗生素与DDP 等金属化合物也可直接破坏DNA 结构。5-Fu 可与胸腺嘧啶核苷酸合成酶结合,抑制脱氧尿嘧啶核苷酸与酶结合,使之不能甲基化,影响DNA 复制。

2 )影响RNA 转录 如入CTD 嵌入DNA 双螺旋内,抑制RNA 聚合酶的活性,抑制RNA合成。ADM 嵌入DNA 后,使DNA 链裂解,阻碍DNA 及RNA 的合成。

3 )抑制蛋白质合成 化疗药门冬酰胺酶可将血清中门冬酰胺分解,使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺,从而使其蛋白质合成发生障碍。而正常细胞可自己合成门冬酰胺,受影响较小。

4 )阻滞细胞分裂 植物药长春碱类能抑制微管蛋白的聚合,使之不能形成纺锤丝,从而抑制细胞有丝分裂。紫杉醇使微管蛋白过度聚合成团块和束状,抑制纺锤丝形成而不能解聚,阻止细胞的有丝分裂。

5 )拓扑异构酶抑制剂 DNA 复制时,此类药物如伊立替康,与拓扑异构酶I 和DNA 形成稳定复合物,使DNA 单链断裂,无法重新连接,DNA 复制受阻,细胞死亡。鬼臼毒素类药物如VP-16 作用于拓扑异构酶II,使DNA 双链断裂,阻碍DNA 复制。

6 )阻断肿瘤新生血管 恶性肿瘤的生长和转移与肿瘤区域的血管密切相关,血管内皮生长因子( VEGF)及其受体就是关键的因素。肿瘤区域的新生毛细血管是肿瘤赖以生长和进展的物质基础,肿瘤细胞需要新生血管为迅速生长的肿瘤提供营养和排出代谢废物。因此,抑制肿瘤血管形成作为肿瘤治疗的一个途径,已发展成为当今肿瘤领域研究的主攻方向之一。

抗VEGF单抗(贝伐珠单抗)联合化疗治疗大肠癌获得了明显延长患者生存的效果。其他抗VEGF 的小分子靶向药物主要通过抑制其信号转导起作用,如索拉非尼舒尼替尼等。

7 )肿瘤细胞信号转导抑制剂 肿瘤细胞表面抗原、生长因子受体或细胞内信号转导通道中重要的酶或蛋白质(如EGFR 、c-Kit 、K-Ras、B-raf 、mTOR 等)在肿瘤的生长侵袭过程中起到了重要的作用,通过抑制这些重要的酶或蛋白质可以控制肿瘤的生长,这些有针对性分子靶点药物的作用,包括对肿瘤细胞分化、细胞周期、凋亡、细胞迁移、浸润转移等过程的调控而起作用,并不直接破坏DNA 或RNA 等遗传物质的结构。而且所选择的靶点均是与肿瘤发展有关的关键酶或蛋白质,所以对正常的细胞组织的影响比较小。如伊马替尼作用于c-Kit ,吉非替尼作用于EGFR 。

细胞动力学分类法

根据抗癌作用与细胞增殖周期的关系,传统地将直接抗癌药物分成细胞周期特异性药物和细胞周期非特异性药物两大类。

l )细胞周期非特异性药物 直接破坏DNA 或影响其复制与功能,杀死处于增殖周期各期的细胞,甚至包括处于休眠期的G0期细胞。其作用强度随药物剂量增加而增加,一次给药剂量的大小与抗肿瘤效果成正比。这类药物包括烷化剂、大部分抗癌抗生素及铂类药物。

2 )细胞周期特异性药物 仅对增殖周期的某些期敏感,对处于G0期的细胞不敏感。如作用于M 期的各种植物类药,作用于S 期的抗代谢药(5-Fu 、MTX )。这些药物作用于细胞周期中某一阶段的肿瘤细胞,由于只有部分细胞处于这一阶段,药量过分增大并不能成正比地增加对细胞的杀伤。若能在有效药物浓度下维持一定时间,使所有细胞都有机会进入这一周期而被杀伤,疗效更好。

抗肿瘤药物的代谢动力学

抗肿瘤药物的药物代谢动力学主要研究抗癌药在人体内的吸收、分布、代谢和排泄,与抗癌药到达肿瘤部位的浓度及治疗疗效均有密切关系。

吸收

抗癌药的给药可通过口服、肌内注射与静脉注射途径,其中以静脉注射吸收最快。药物静脉推注可在2-3 次循环时间内均匀分布于血浆,目前大部分抗肿瘤药物均为静脉给药途径。有些半衰期特别短而且是细胞周期特异性药物,如5-Fu ,可以通过延长时间的静脉滴注方式维持稳定血浆浓度,既提高了疗效,又可降低不良反应。

皮下或肌内注射后,一般15 min 完全吸收。但由于大部分抗肿瘤化学药物的毒性较大,局部刺激性大,很少采用肌内和皮下注射的方式。而大部分生物因子药物通常采用肌内或皮下给药。

口服吸收则个体差异较大。有些化疗药在胃肠道吸收不完全,生物利用度低,也可能被消化酶破坏或在肝脏代谢而失活。口服给药的方式比较方便,如新开发的卡培他滨复方替加氟,降低了毒性,每日口服可以维持一定的血药浓度,而且也便于患者门诊治疗。新近开发的小分子靶向药物大部分都是采用口服的途径。

为了提高抗癌药在肿瘤局部的浓度,特别是剂量与疗效密切的药物,有时可用动脉给药。局部动脉给药的条件是:① 肿瘤主要侵犯局部,而无远处转移,如局限于盆腔的卵巢癌、无转移的四肢骨和软组织肿瘤。② 给药动脉主要供应肿瘤而较少供应正常组织,特别是原发性肝癌。③ 所用的药物在室温下稳定,局部组织摄取快,全身灭活或排泄快,如氟尿嘧啶脱氧核苷(FUDR )第1 次通过肿瘤时可被吸收90 %。FUDR 是目前唯一被批准的动脉用药物〔 8 〕 。

分布

抗肿瘤药物静脉注射后,多数血浓度下降很快,可迅速而广泛地分布于各组织,但选择性地集中于肿瘤局部不够多。为了使药物能更多地进入肿瘤局部,除了局部动脉给药,药物化学家一直在为抗癌药寻找一个合适的载体。希望抗癌药结合载体后能更多进入肿瘤组织,从而减少对正常组织的损伤。如以脂质体为载体,在水溶液中可形成微球,将抗癌药包埋在内,减少了药物与血浆蛋白的结合,延长了稳定血药浓度时间,使之更多地进入肿瘤。通常情况下,脂质体药物的毒性有所减轻,如目前使用的脂质体多柔比星和脂质体紫杉醇[9]。

不同给药途径也明显影响药物的体内分布。静脉给予抗癌药后,体腔内药物分布很少。如果要提高体腔内的药物浓度,就需要采用局部给药的方法。过去认为,除了强脂溶性抗肿瘤药外,不易透过血-脑屏障进入中枢神经系统,水溶性抗癌药必须鞘内注射。目前认为,脑或脊髓的肿瘤内血管供应十分丰富,肿瘤新生血管内皮细胞形成的毛细血管壁不完整,因此全身给药虽不能进入正常脑或脊髓组织,但仍能部分进入肿瘤组织。目前发展的大部分小分子靶向药物分子量小,容易透过血-脑屏障,对实体瘤的脑转移有效。

代谢

抗肿瘤药物的代谢研究是药物动力学的主要内容。药物动力学参数是决定药物剂量和疗程的主要参考,药物代谢的半衰期(t 1/2)、清除率(CL )和浓度-时间曲线下面积(AUC )是最重要的参数。半衰期是指药物的血浆浓度或体内的药物量降低50 %所需要的时间。肝功能障碍会明显影响药物的代谢,从而影响药物的半衰期。AUC 代表血浆浓度和时间的总和作用,也是药物动力学或药物毒性的重要参数,AUC 与药物的给药剂量直接相关,卡铂的用药剂量常以AUC 作为参考。

排泄

抗癌药的主要排泄器官是肝脏的胆管系统与肾脏。在体内化学结构不改变的抗癌药主要由肾脏排泄,而在肝脏代谢的抗癌药主要排泄器官为胆管。肝脏通过胆管排泄抗癌药及其代谢物的能力会受到食物的影响。有肝、肾功能障碍时,使用抗癌药应慎重。一方面,抗癌药可进一步加重肝、肾功能的损害;另一方面,也可因抗癌药排泄障碍而影响药物在体内的存留时间和药量,加重药物的毒性。肝功能改变程度与抗癌药清除能力间的数量关系尚不清楚,因此转氨酶不一定能反映肝脏清除抗癌药的能力,而直接反映肝脏代谢能力的直接胆红素常作为衡量肝脏清除抗癌药的特异性检测指标。在肾脏排泄抗癌药方面,若肾功能小于正常值的70 %或病变肾脏排泄抗癌药能力减退超过正常排泄量l / 3 ,就会影响肾脏排泄药物的能力,此时必须减少药物的用药剂量。肌酐清除率常用来衡量肾脏排泄药物的能力。

抗肿瘤药物的常见不良反应

由于肿瘤细胞与正常细胞间缺少根本性的代谢差异,因此绝大多数化疗药物不可避免地对正常组织造成损害。化疗药物的不良反应按部位可分为局部反应和全身反应,按发生的时间可分为近期反应和远期反应。

局部反应

( l )注射部位检塞性静脉炎

早期可表现为注射部位红肿、疼痛,为药物的化学性刺激所致。后期表现为静脉栓塞、变硬呈条索状,色素沉着,如5-Fu 静脉滴注常引起外周静脉炎。由于化疗药物大多需长期反复注射,因此宜及早保护静脉。选择静脉应从远端至近端,从小静脉至大静脉,每天更换注射部位,以免发生静脉栓塞。

( 2 )局部药物渗漏后的组织反应

组织刺激性小的药物渗漏后仅引起局部红肿、疼痛,药物吸收后不引起严重后果。刺激性大的药物渗漏后则会引起组织坏死、溃疡,有时溃疡经久不愈或形成纤维化、瘢痕挛缩而影响四肢功能。为避免刺激性强的化疗药物外溢,可先行静脉滴注液体,确保输液通畅后再将化疗药物自输液皮管内间接注入。万一药液漏至血管外,可用无菌生理盐水注射于局部皮下稀释药液,并用冰袋冷敷。严重而产生溃疡者,按皮肤溃疡处理。在国内,目前广泛使用PICC 管,有效减少了皮下渗漏所引起的毒副作用。局部刺激性强的药物有长春碱类药物、蒽环类药物、丝裂霉素等。

全身反应

( l )骨髓抑制

化疗后各种骨髓造血细胞受影响的程度决定于其生命半衰期的长短,血小板及白细胞的半衰期较短,分别为5-7 天及6 h,因此容易受化疗的影响;红细胞的半衰期为120天,因此红细胞系干细胞数的减少不会马上从外周血红细胞计数中反映出来。间歇地给予化疗,因有较长的休息期,红细胞系干细胞受打击后有足够恢复时间,受化疗的影响较轻。一般抗癌药引起的骨髓抑制并不严重,但少数抗癌药如烷化剂、亚硝尿类药物对增殖及不增殖的造血细胞均有影响,容易引起严重而不易恢复的骨髓抑制。

抗肿瘤药物引起骨髓抑制的程度与患者个体骨髓贮备能力关系密切。用药前有肝脏疾病、脾功能亢进、接受过核素内照射或以往有放疗、化疗史的患者更易引起明显的骨髓抑制。化疗引起的骨髓抑制多于停药后2-3 周恢复,但塞替派、美法仑和亚硝脲类有延迟性骨髓抑制,恢复需6 周以上。

( 2 )胃肠道反应

l )食欲不振 为化疗最初反应,大多出现于化疗后1-2 天,一般无需特殊处理。黄体酮类药物有助于改善食欲。

2 )恶心和呕吐 大多数抗癌药都能引起不同程度的恶心、呕吐。化疗所致呕吐一般分为3 种。急性呕吐是指化疗后24h 内所发生的呕吐。在化疗24h 以后至5-7 天所发生的呕吐称为延迟性呕吐。另有一种呕吐性质上类似于条件反射,是指患者前次化疗引起明显急性呕吐之后,在以后的化疗前所发生的呕吐,称为先期性呕吐。氮芥顺铂达卡巴嗪多柔比星链佐星等药物均较易引起明显的恶心和呕吐,其中以顺铂最为明显。5-羟色胺多巴胺等均为化学感受器触发带受体的传导介质,因此,抗多巴胺类药物甲氧氯普胺和抗5-羟色胺类药物均可用于抑制化疗药引起的呕吐。有些长期化疗的患者出现先期性呕吐,可用地西泮等镇静药治疗。

3 )黏膜炎 消化道上皮细胞更新比较快,容易受到化疗药物的损伤,易产生继发感染,如口角炎、舌炎、肠炎、直肠炎等,严重者可出现上消化道溃疡与出血、出血性或黏膜性肠炎。消化道黏膜的损伤以抗代谢与抗生素类药物多见,特别是氟尿嘧啶类药物。大剂量5-Fu 给药可产生严重的黏膜炎,伴血性腹泻,甚至危及生命。如果用药后早期出现严重的黏膜反应和粒细胞缺乏,应怀疑患者具有二氢叶酸还原酶缺乏症,应立即停止用药,并且以后禁止使用5-Fu 。在给予可能引起口腔炎的药物时,事先宜对患者介绍有关口腔卫生及护理的常识。在化疗过程中,40 %的标准化疗患者和60 %的骨髓移植患者可有口腔黏膜炎,其中50 %需治疗。直接口腔黏膜毒性一般发生于化疗后5-7 天。

4 )腹泻 化疗药物引起的腹泻最常见于抗代谢药,如5-Fu 、MTX 、阿糖胞苷等。较常引起腹泻的还有羟基脲柔红霉素伊立替康亚硝脲类紫杉醇吉非替尼索拉非尼等。伊立替康引起的延迟性腹泻是指伊立替康化疗结束24h 后出现的腹泻,中位发生于5-7 天,但整个化疗间歇期都有可能发生。

5 )便秘 使用有神经毒性的化疗药物有可能导致便秘,这些药物包括长春碱依托泊苷顺铂。其他如多西他赛米托蒽醌等也有报道。长春碱类尤以长春新碱最为突出,偶可发生麻痹性肠梗阻。对高龄患者有必要减量使用。

6 )胃肠道穿孔 有报道贝伐珠单抗引起的胃肠道穿孔与疾病有关,卵巢癌发生率6 % ,食管和胃癌5 . 3 % ,胰腺癌5 % ,结直肠癌1 . 3 % ,肺癌肾癌均为l.5 % [10] 。

7 )胰腺炎 偶见于使用门冬酰胺酶吉非替尼洛莫西汀巯嘌呤的患者。

( 3 )肝毒性

化疗药物引起的肝脏毒性反应可以是急性而短暂的肝损害,包括坏死、炎症,也可以由于长期用药引起肝脏的慢性损伤如纤维化、脂肪变性、肉芽肿形成、嗜酸性粒细胞浸润等。阿糖胞苷亚硝脲类药奥沙利铂可引起短暂转氨酶升高。大部分化疗药物对肝脏均有损害,但在标准剂量下并不严重,可以通过延长用药时间或减量得到解决。肝动脉注射化疗药物,亦可引起化学性肝炎、肝功能改变,使外周血药物半衰期延长。近年来,利妥昔单抗在乙型肝炎病毒阳性患者中引起乙型肝炎病毒激活,导致重症肝炎的报道屡有所见,因此在这类患者应检测乙型肝炎病毒DNA 颗粒,阳性患者应慎用,或同时口服拉米呋啶

( 4 )泌尿系统毒性

泌尿系统损害主要有引起尿路刺激反应和肾实质损害两类。对化疗敏感的肿瘤如恶性淋巴瘤和白血病,接受大剂量化疗后,由于大量肿瘤细胞在短期内崩解,核酸分解代谢增加,产生大量尿酸,在输尿管内形成结晶,引起尿闭、肾功能损害。此时需要碱化尿液,大量输液,促进排泄来减轻损害。大剂量CTX 和异环磷酰胺治疗后,大量代谢物丙烯醛经泌尿道排泄,可引起出血性膀胱炎。近年通过合用美司钠,它可在泌尿道转化成游离的巯基,与丙烯醛结合成无毒可溶解物排出,出血性膀胱炎的发生率已大大降低。顺铂由肾小管分泌,可引起肾功能损害。近年采用水化及合用利尿剂等措施后,肾损害已大大减轻。

洛莫司汀司莫司汀可引起肾小球硬化、肾小管萎缩和肾间质纤维化而导致肾衰竭,临床上表现为尿素氮及肌酐的缓慢升高。预防措施有限制用药总量,监测肾功能和肾脏大小。

在使用丝裂霉素时,可出现以微血管溶血过程为特点的肾损伤,起病较急,表现为溶血性贫血,周围血涂片有红细胞碎片,可伴有发热、皮疹、高血压、心包炎、间质性肺炎、非心源性肺水肿及中枢神经功能障碍,检查可有血尿和蛋白尿,在发病后1-2 周出现肾功能不全。停用有关药物并迅速采取血浆置换术可使肾功能恢复。值得注意的是,输血可促发或加重微血管溶血性贫血,应尽量避免。贝伐珠单抗可引起蛋白尿,严重时可引起肾病综合征。

( 5 )呼吸系统毒性

呼吸系统反应可分为过敏性肺炎及肺纤维化两类。MTX常引起过敏性肺炎,其发生与剂量无关。急性起病,表现为发热、气急、干咳等症状,X 线胸片检查呈融合间质性浸润,75 %伴嗜酸性粒细胞增多,但少见纤维增生,激素治疗有帮助。大剂量长期应用博来霉素后可引起肺纤维化,是剂量限制性毒性。肺毒性通常是在博来霉素治疗过程中逐渐形成的,但也有人报道,停止博来霉素治疗后6 个月仍可出现。博来霉素肺毒性的机制尚不清楚,可能与上皮细胞缺少相关的酶有关,肺内皮细胞内药物不能降解,引起化学性肺炎。早期病理改变是肺泡壁毛细血管通透性增加,肺泡及间质纤维增生水肿,透明膜形成,晚期则表现为肺泡细胞不典型增生,肺泡和间质广泛纤维化,小动脉闭塞。在临床上最初表现为原因不明的咳嗽、气急,肺底出现干、湿啰音,胸片检查可发现两肋膈角出现细小网状及结节阴影。大剂量的博来霉素可增加肺毒性反应的发生率,因此,一般推荐博来霉素累积总量<400mg 。其他可引起肺毒性的抗癌药有烷化剂白消安、亚硝脲类,但起病多缓慢,症状常不明显。

( 6 ) 心脏毒性

蒽环类抗癌药可引起心脏毒性,心肌退行性变和间质水肿。常见的临床表现有心律失常、心力衰竭等。应用蒽环类抗癌药的患者中,有1 / 3 的心电图可出现变化,包括心律失常、S-T 段改变等。但大多有自限性,不影响继续用药。10%-40%患者可出现肢导联QRS 电压降低,若下降超过1 / 3 ,应考虑有产生心脏毒性可能,但此表现亦可见于心肌表面病变或心包病变,不一定反映心肌收缩力减退,心射血量减少。检测心脏毒性以心肌活检最可靠,其次可测左心室射血分数(LVEF )。蒽环类抗癌药引起的心脏毒性发生率与累积剂量有关。多柔比星450mg/m2,柔红霉素900mg/m2,表柔比星935 mg/m2,去甲柔红霉素223mg/m2时发生率为5 % ;多柔比星>600mg/m2为30 % , > 1000mg/m2 为50 %左右。纵隔放疗、大于70 岁或<15岁、冠状动脉疾病、其他瓣膜及心肌病、高血压都是危险因子。

蒽环类药物性心肌病在临床上可分为3 种:① 急性心肌心包炎,一般在用药后几天内发生,表现为一过性心律失常、心包积液和心肌功能不全,有时可导致短暂的心力衰竭,偶有死亡。② 亚急性心脏毒性,起病隐匿,可在末次用药后出现症状(最长可达30 个月后),但以末次用药后3 个月发病者最多。临床表现可为心动过速和疲劳,部分患者出现进行性呼吸急促、呼吸困难,最后可出现肺气肿、右心充血征和心排血量降低。应用强心药物可使病情稳定。③ 迟发性心肌病,临床表现出现于用药后5 年或5 年以后,包括亚急性心脏病恢复患者所出现的失代偿和突然发生的心力衰竭。

蒽环类药物所致心脏毒性的预防措施:① 多柔比星累积剂量一般应<550mg/m2。② 高龄(> 70 岁)、原有心脏病患者、纵隔曾经放疗,或曾用大剂量环磷酰胺治疗者均可使心肌对多柔比星的耐受降低。此类患者累积剂量不宜超过450mg/m2,因而控制累积量不超过500mg/m2 为预防心脏毒性的有效措施。③ 米托蒽醌累积量<140mg/m2。④ 表柔比星累积量<1 100mg/m2。⑤ 使用脂质体多柔比星。⑥ 与紫杉醇联合应用时,两者间隔时间最好在4-24 小时。⑦ 对有危险因素的患者,多柔比星累积剂量每增加200mg/m2,监测一次左心射血分数。

曲妥珠单抗心脏毒性的危险因子是年龄>60 岁和联合化疗,特别是同时使用蒽环类药物。其他可疑的危险因子包括既往蒽环类总量)400m g/m2、接受胸壁放疗和已存在心功能不全[11, 12] 。曲妥珠单抗所致的心脏毒性往往开始表现为舒张性左心室功能不全,而后发展成为收缩性左心室功能不全,大多都是轻微的,非特异性的,最常表现为无症状的左心射血分数降低,发生III-IV 级心功能不全者较少。但是蒽环类和曲妥珠单抗的心脏毒性有明显的不同:其一是累积剂量相关性,蒽环类引起的心肌损害与累积剂量相关,而曲妥珠单抗相关的心脏毒性与剂量无关;其二是可逆性,前者往往是不可逆的,后者在多数患者通过标准治疗或停止使用后症状好转、心功能改善和左心射血分数升高。有些患者在心功能恢复后还可以继续化疗。

此外,大剂量CTX和异环磷酰胺可引起充血性心力衰竭;大剂量5-Fu 可引起冠状动脉痉挛;贝伐珠单抗可致高血压和充血性心力衰竭,并可引起动脉和静脉栓塞;索拉非尼可引起心脏缺血、心肌梗死。

( 7 )皮肤、毛发反应

1 )光敏感性和色素过度沉着 放线菌素D白消安环磷酰胺氟尿嘧啶博来霉素甲氨喋呤巯嘌呤多柔比星等可引起皮肤对阳光敏感度的增高,稍微暴露后即出现急性晒伤和皮肤不寻常的变黑。用药期间应避免过度暴露于阳光。

2 )回忆反应 过去曾放疗并发生放射性皮炎的患者,在用放线菌素D 以后原照射过的部位可再现类似放射性皮炎的改变,称为“回忆反应”。以后发现,除放线菌素D 外如氟尿嘧啶多柔比星也会在化疗时或化疗后在曾放疗过的皮肤发生严重的局部反应,包括急性红斑及皮肤色素沉着。

3 )指甲变形 有博来霉素多西他赛氟尿嘧啶多柔比星羟基脲等。导致甲沟炎的有吉非替尼西妥昔单抗索拉非尼等。

4 )皮疹 抗肿瘤药物有时也可发生药疹,停药后大多能消失。以博来霉素、苯丁酸氮芥、多西他赛、柔红霉素、伊达比星、羟基脲、洛莫司汀、放线菌素D 、环磷酰胺、氟尿嘧啶、吉西他滨、吉非替尼、埃罗替尼、西妥昔单抗、索拉非尼等较常见。近年来,分子靶向药物引起的皮疹日益受到重视。这类皮疹通常为轻、中度,与靶向药物疗效的关系除西妥昔单抗外尚不确定,可通过暂停药物或减量来控制。皮疹也可能在继续使用靶向药物的情况下得到缓解。如仅有皮肤干燥,可使用润肤露、凡士林等。阳光照射可加重皮疹,应避免。目前无标准的治疗方法,可能有效的药物有激素类软膏、局部免疫调节剂、外用视黄酸类软膏。如有疹痒,可用抗组胺药;如有感染,考虑局部外用或口服抗生素[13] 。培美曲塞使用前l 天、当天和应用后1 天,需服用地塞米松4 mg , 每日2 次,以防止皮肤反应。如局部出现坏死、水疤、瘀点瘀斑、紫癜或与皮疹不相关的皮肤损害,应咨询皮肤科医生。

5 )脱发 多数抗癌药都能引起程度不等的脱发,以蒽环类和植物类药物最为明显。脱发一般发生在首剂化疗后2-3 周,在停止化疗后6-8 周再逐渐长出,应事先向患者说明情况。有人报道,在用药期间采用特制的冰帽或在头皮周围束带以减少血流等措施可能有一定的预防作用,但实际效果不大。大部分患者停止化疗后,头发仍可再生长。

6 )手足综合征 以卡培他滨和索拉非尼最为明显,脂质体多柔比星也有报道。有文献报道,塞来昔布维生素B6有一定的预防作用。对于卡培他滨,当肌酐清除率<50 ml/min 时应给予减量25 % , < 30ml/min 时则应停止用药。对于索拉非尼引起者,可用软底鞋、擦用保湿软膏,症状严重时减量或停药,部分患者在以后的用药过程中可逐渐耐受。

( 8 )过敏反应

较易发生过敏反应的药物有多西他赛、紫杉醇、依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、门冬酰胺酶、顺铂、奥沙利铂、吉西他滨和生物制剂等。奥沙利铂的过敏反应,一般在中位使用7 个疗程后发生。迄今未报道过敏反应的有亚硝脲类和放线菌素D 。药物的过敏反应可分为局部和全身两种。局部过敏反应表现为沿静脉出现的风团、荨麻疹或红斑,常见于多柔比星和表柔比星,如静脉使用氢化可的松或生理盐水后局部皮肤过敏反应的表现消退,仍可继续用药,但宜慢速。在用药开始后15 min 内出现的症状或体征应视为全身性过敏反应,可表现为颜面发红、荨麻疹、低血压、发绀等。患者可诉有瘙痒、胸闷、言语困难、恶心、失听、眩晕、寒战、腹痛、排便感及焦虑等,需立即停止输液并作相应处理。根据严重程度,可将药物过敏反应分为4 级:l 级,荨麻疹范围不大于6 cm 的局限性反应;2 级,全身性反应,荨麻疹多发、广布,每处>6 cm ,或重度局限性反应,荨麻疹范围>6 cm ; 3 级,严重支气管痉挛、呼吸困难、胸部紧迫感、咳嗽、寒战、呕吐、心动过速、血清病;4 级,严重低血压、休克,或任何上述症状伴低血压和休克。

某些生物制剂如白细胞介素干扰素门冬酰胺酶亦易引起过敏反应。依托泊苷属大分子药物,快速静脉推注亦可引起喉头痉挛、虚脱等过敏反应。使用紫杉醇和多西他赛之前需预防性使用抗过敏药物。紫杉醇预防性抗过敏处理:地塞米松20mg 分别在给药前12h 和6h 口服,苯海拉明50 mg 治疗前30分钟时肌内注射,西咪替丁300 mg 治疗前30 min 时静脉推注。多西他赛使用前1 天、当天和应用后1 天,需服用地塞米松7 . 5 mg,每日2 次,以控制过敏反应和水、钠潴留。

对有可能发生过敏反应的药物,应在有化疗知识的护士监管并能及时找到医生进行相关处理的条件下使用,给药时间通常以白天为宜。典型的I 级过敏反应多发生在给药后1 小时内,但也可发生在接触药物后24h 内。预防用药可防止过敏反应的发生,但仍有少数患者会有过敏反应而需及时处理。

单克隆抗体静脉滴注时有时可出现面部潮红、胸闷、呼吸困难等,严格控制滴速,适当给予地塞米松、异丙嗪、吲哚美辛等能减轻静脉滴注相关反应。

( 9 )发热

博来霉素会引起与粒细胞减少无关的发热反应,一般发生于注射药物后的2-4h ,有时伴寒战,偶尔出现高热,伴呼吸急促、血压下降、澹妄,甚至死亡。上述反应不同于一般的过敏反应,而是罕见的不寻常的个体直接释放致热原所致,特别是在恶性淋巴瘤患者中较易出现。应先给予博来霉素1 mg 做试验,同时给予地塞米松可减轻反应。一旦发生高热应密切监测血压,给予激素和退热药,及时补充血容量。

( 10 )神经毒性

具有抗微管作用的药物,如长春碱类、紫杉醇等均可引起周围神经病变,表现为手足麻木、感觉异常、键反射迟钝或消失等。外周神经毒性也是硼替佐米的剂量限制性毒性。异环磷酰胺和氟尿嘧啶及其衍生物大量冲击时也可发生可逆性小脑共济失调、发音困难、无力。长春新碱还可能引起麻痹性肠梗阻。顺铂及奥沙利铂为金属铂类药物,均有神经毒性。顺铂可引起耳鸣、听力减退,特别是高频失听。奥沙利铂则表现为遇冷加重的周围神经病变及咽喉感觉异常,且随累积剂量的增加而加重,停药后可在半年之后恢复。有报道认为谷氨酰胺可以预防外周神经的毒性[14]。神经系统反应往往与一次剂量或总剂量较大有关。有些化疗药如甲氨喋呤、阿糖胞苷等鞘内注射时,也可引起脑组织损伤,产生化学性脑膜炎,出现恶心、呕吐、发热、偏瘫、截瘫或局限性神经症状,但并不多见。

( 11) 出凝血功能障碍

普卡霉素门冬酰胺酶最易引起,贝伐珠单抗可引起出血和伤口愈合延迟,吉非替尼可引起鼻出血,伊马替尼可致肿瘤瘤体出血,严重者需手术治疗。

( 12 )免疫抑制

多数抗癌药包括肾上腺皮质激素都是免疫抑制剂,长期应用可导致患者免疫功能低下,以细胞免疫抑制为主。

远期毒性

随着化疗疗效的提高,长期生存患者较以往增加,因此抗癌药的远期不良反应已受到普遍重视。抗肿瘤化疗的远期不良反应主要是不育及第二原发肿瘤。由于生殖细胞分裂较快,因此易受抗癌药影响,特别是烷化剂类容易引起男性患者睾丸萎缩、精子减少,女性患者卵巢功能受损、子宫内膜增生低下及不育。相当多的抗癌药还可影响染色体,引起畸胎或流产。由于抗癌药本身也是致癌物质,并抑制体细胞免疫,因此化疗后可引起第二原发肿瘤,特别是烷化剂、丙卡巴肼(甲基苄肼)等药物与放疗合用后。第二原发肿瘤中以恶性淋巴瘤及白血病较常见,白血病常发生在化疗后两年左右,实体性肿瘤则可在化疗10 年后发生。

肿瘤的药物敏感性

化疗药物的主要作用是破坏细胞致使肿瘤细胞死亡,属于细胞毒性药物。不同化疗药物有着不同杀伤细胞的机制,而杀伤的能力主要是由其细胞学作用特性或药理特性决定的。肿瘤对化疗敏感的细胞学特性包括细胞增殖周期、细胞增殖时间和增殖指数,以及肿瘤细胞的特异性。化疗药的药理特性包括血药浓度和药物暴露时间。药物杀伤肿瘤细胞符合一级动力学模型,这意味着当肿瘤暴露在特定浓度的化疗药物中一段特定时间后,固定比例的肿瘤细胞将被杀死,这也被称为细胞杀伤指数。在这个模型中,此比例与总的肿瘤细胞数量无关。在一定范围内,随着药物浓度的提高,肿瘤细胞被杀伤的比例也越高。因此,在可以耐受的前提下,尽量提高药物浓度是提高抗肿瘤效果的主要手段。对于细胞周期特异性药物,维持一定暴露时间很重要。考虑到肿瘤细胞会在用药间隔期增殖,还可通过缩短用药的间隔时间和给予足够的重复次数来达到最大限度地杀灭肿瘤细胞。实体瘤在体内生长的初期生长迅速,但当肿瘤达到一定大小后,生长率会逐渐降低,仅有少部分细胞处于增殖期,绝大部分肿瘤细胞处于静默期。当术后或放疗后肿块缩小时,残留细胞的增殖指数提高,因此化疗药的作用将相对较强。这就是减瘤术后增强化疗效果的原理。

化疗敏感性是抗肿瘤治疗效果的一个重要预后标准,但体外培养的肿瘤细胞药物敏感性检测对临床的指导意义很有限,因为体外培养的肿瘤细胞所处的环境与体内不一样,所得出的结果不能反映体内的情况,最重要的是目前的检测方法没有标准化。用基因或蛋白检测的方法目前已引起人们的重视,与药物治疗敏感性相关基因越来越多地被发现。乳腺癌患者中检测雌、孕激素受体预测内分泌治疗的效果,已经得到了充分肯定。分子靶向药物的敏感性与基因变异的关系尤其重要,因为与细胞毒药物不同,关键是肿瘤细胞被抑制的靶点是否为关键信号。如EGFR 外显子的突变(特别是18 和21 外显子),与吉非替尼的敏感性明显相关;高表达Her-2 / neu 的乳腺癌对曲妥珠单抗拉帕替尼高度敏感。这些发现对今后的个体化特异性治疗至关重要。

值得注意的是,针对肿瘤区域内新生血管的分子靶向药物看似与肿瘤细胞的基因变异关系不大,但是高表达血管生长相关因子的肿瘤能够从抗血管形成药物的治疗中获益。

肿瘤的耐药性

肿瘤的耐药性是指初次治疗或经过一段时间治疗,药物治疗效果降低。多数情况下,恶性肿瘤在初次化疗时对药物较敏感,但经过一段时间后,化疗效果降低,这是因为肿瘤细胞产生了耐药性。虽然肿瘤细胞都来自具有同一遗传基因的细胞,但经过数次的分裂会出现基因的不稳定性。当不同的肿瘤细胞暴露于化疗下,敏感的细胞会凋亡,而不敏感的细胞则继续生长。数个周期后,肿瘤中耐药的细胞数越来越多,化疗的效果就会越来越差,耐药性的产生是最终化疗失败的主要原因。

Goldie 及Goldman 的研究发现,肿瘤细胞常以其本身固定的频率产生基因变异,肿瘤体积越大,增殖次数越多,耐药的细胞数也越多[15] 。因此,在肿瘤负荷较小时,如外科减瘤术后,变异细胞亚克隆减少,有助于克服耐药性。多药耐药性即肿瘤细胞对一种抗癌药产生抗药性后,不仅对同类型抗癌药抗药,对许多非同类型抗癌药也产生交叉抗药。多药抗药性往往针对天然来源的抗癌药,如植物类及抗生素类抗癌药。

1986 年,多药耐药基因(multi-drug resistance gene-1 , MDR-1)被发现[16],MDR-1 的表达产物是一种P 糖蛋白,其分子量为170 000 ,故又称P170 糖蛋白。P170 糖蛋白是一种膜转运蛋白,突出于细胞质的部分核苷酸序列与转运蛋白相似,跨膜区域具有通道蛋白的特征。P170 糖蛋白可与抗癌药结合,将抗癌药从肿瘤细胞内排出而逃避药物的杀伤[17]。

多药耐药是一个复杂的问题,虽然在细胞实验中也发现不少能逆转多药耐药的化合物,但能适用于临床的极少。有研究发现维拉帕米(异搏定)具有逆转多药耐药的特性[18],但是要达到抑制多药耐药的目的,维拉帕米需要剂量已经超过了最大耐受剂量。因此,如何逆转耐药性仍是今后抗癌药物研究的重要目标之一。

肿瘤化疗的临床应用

适应症和禁忌症

l )适应证① 对化疗敏感的恶性肿瘤,化疗为首选治疗。对于这类肿瘤,部分患者可通过化疗治愈,如白血病、精原细胞瘤。② 化疗是综合治疗的重要组成部分,可以控制远处转移,提高局部缓解率,如恶性淋巴瘤、肾母细胞瘤等。③ 辅助化疗用于以手术为主要治疗方式的肿瘤,有利于降低术后复发率,而新辅助化疗可以达到降期目的,缩小手术和放疗的范围,增加手术切除率,延长患者生存时间。④ 无手术或无放疗指征的播散性晚期肿瘤,或术后、放疗后复发转移的患者。

2 )禁忌证① 明显的衰竭或恶病质;② 骨髓储备功能低下,治疗前中性粒细胞<1 . 5 × 10^9 / L 、血小板<80×10^9/L 者;③ 心血管、肝肾功能严重损害者,其他重要器官功能障碍者;④ 严重感染、高热,严重水电解质、酸碱平衡失调者;⑤ 消化道梗阻者。

联合化疗的原则

细胞动力学研究表明,肿瘤是由处于细胞周期不同时相的肿瘤细胞组成,各类抗癌药由于作用机制不同,有些仅对处于增殖状态的细胞有作用,有些对G0 期细胞也有作用。多数肿瘤都包含了对化疗药物敏感不同的细胞,因此联合应用作用于不同细胞周期时相的抗癌药物,有助于提高化疗疗效。

联合化疗的药物通常需要兼顾不同的细胞周期,规避相同的毒性,而且应该是由单独应用有效的药物组成,以获得最好的疗效,同时使不良反应得到最大限度的控制。理想状况下,联合给药应出现协同效应。联合用药的另一个关键因素是不良反应是否会叠加。遗憾的是多数细胞毒药物的不良反应类似,主要为骨髓抑制,这就需要在联合给药时予以减量。而且两次给药的间隔也是无法避免的,主要就是为了能有足够的时间从严重的不良反应中得到恢复。抗肿瘤化疗,最为重要的是提高疗效,同时不良反应可以接受,不影响生活质量。

在晚期肿瘤的姑息性化疗中,疗效和可耐受不良反应之间的平衡非常重要。大多数晚期恶性肿瘤是不可治愈的,因此保证患者的生活质量就显得非常重要。联合化疗的一个重要问题就是是否能够增加有效率而不增加化疗毒性。例如非小细胞肺癌,三药联合只增加毒性,并不增加疗效。再如,转移性乳腺癌试验中有许多是关于同时应用两种化疗药和序贯应用两种药物总生存率是否相同的研究。其中的一个研究选用的是紫杉醇和多柔比星,结果显示,联合用药组较序贯用药组有效率和疾病进展时间有提高,但总生存率和生活质量两者相似,而单药序贯治疗的相关不良反应要轻得多。单药序贯给药得到相近效果的可能解释就是部分肿瘤先被第一种化疗药物杀死,进展后虽然对第一种化疗药物耐药,但因为它们作用机制不同,所以对第二种化疗药物仍敏感。而两药联合时因毒副作用叠加而导致减量和用药频率改变也会抵消部分疗效。因此,在各种恶性肿瘤的姑息性化疗中,联合用药是否比序贯用药效果好并不能确定,需要通过临床研究得出结论。联合化疗的原则:① 组成联合化疗方案的各个单药均应对该肿瘤有抗肿瘤活性;② 联合应用不同作用机制的药物发挥协同作用;③ 所选药物的不良反应表现在不同的器官、不同的时间,以免毒性相加;④ 制订合适的给药剂量和方式,并在两个疗程之间给予适当的间隔时间,允许最敏感的正常组织如骨髓功能得以恢复。

恶性肿瘤化疗的疗效水平

恶性肿瘤的化疗自20 世纪40 年代发展至今,已有60 余年的历史,目前已有部分恶性肿瘤可经化疗治愈,有些肿瘤经化疗后可获得缓解并延长生存时间,另一些则在积极探索寻求新药和新的治疗途径。特别是分子靶向药物的问世,明显提高了抗肿瘤药物治疗的水平,各种肿瘤患者生存期的记录不断刷新。目前已有相当多的肿瘤可以通过药物治疗得到长期生存或治愈,如绒毛膜上皮癌、睾丸精原细胞瘤、肾胚胎肉瘤、神经母细胞瘤、急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤。结直肠癌的药物治疗是近几年进步最快的领域之一,中位生存期从5 年前的l 年延长到现在的2 年以上。

辅助化疗

辅助化疗(adjuvant chemotherapy )是指恶性肿瘤在局部有效治疗(手术或放疗)后所给予的化疗。


新辅助化疗

新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)是指局限性肿瘤在手术或放疗前给予的化疗。手术前给予辅助化疗的时间不宜太长,一般2-3 个疗程。由于化疗开始越早,产生抗药性的机会越少,因此近年不少肿瘤均采用新辅助化疗。

详见主条目新辅助化疗

晚期恶性肿瘤的化疗

晚期肿瘤多已全身扩散,不再适合手术或放疗等局部治疗手段,化疗往往是主要的治疗手段。虽然晚期肿瘤化疗疗效近年有所提高,但在各种肿瘤中发展不平衡。化疗疗效的提高主要是由于新药的应用、治疗方案的改进和检测治疗后残余病变手段的进步,以及各种辅助支持治疗的加强。近几年,晚期恶性肿瘤治疗的进展主要体现在非小细胞肺癌、结直肠癌和乳腺癌。

非小细胞肺癌方面,与老一代化疗方案相比,紫杉醇多西他赛吉西他滨长春瑞滨联合顺铂卡铂所组成的新化疗方案具有更高的近期缓解率、疾病无进展生存率和总生存率,所以含铂的两药化疗方案已成为晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗方案。目前,美国FDA 已批准3 种药物作为非小细胞肺癌的二线治疗,即多西他赛培美曲塞埃罗替尼。多西他赛是含铂方案治疗失败后的标准二线化疗药物,与最佳支持治疗相比,多西他赛可使患者生存期延长3 个月[20, 21]。培美曲塞是叶酸类似物,具有多靶点抗叶酸作用,其疗效与多西他赛单药相似[22] ,但不良反应明显低于多西他赛。埃罗替尼用于化疗失败的晚期非小细胞肺癌时,能比安慰剂组明显延长无进展生存期(PFS )及中位总生存期(OS)[23]。

结直肠癌的内科治疗在20 世纪90 年代发生了重大转折,随着奥沙利铂伊立替康卡培他滨的出现,晚期结直肠癌治疗的有效率从20 %左右增加到50 % ,生存期从5-Fu 单药时代的10-12 个月延长到14~16 个月,奥沙利铂、伊立替康联合方案的交替使用使中位生存期延长到20 个月左右,伊立替康+5-F u/亚叶酸钙和奥沙利铂+5-Fu/亚叶酸钙都已成为晚期转移性结直肠癌的标准一线治疗方案[24]。卡培他滨和复方替加氟(S-l )提供了相似的肿瘤进展时间和中位生存期,比5-Fu/亚叶酸钙方案具有更轻的不良反应。靶向治疗药物出现以后,则将结直肠癌的治疗推向了新的高度,晚期患者的生存期从靶向治疗中获得了实质性益处。以上方案联合贝伐珠单抗西妥昔单抗获得了更高的缓解率、更长的生存期[25]。

乳腺癌方面,蒽环类、紫杉类、吉西他滨、卡培他滨、长春瑞滨对转移性乳腺癌都有很好的疗效,这些药物联合靶向治疗药物(曲妥珠单抗、贝伐珠单抗)可以进一步提高疗效。传统的转移性乳腺癌内分泌治疗一、二、三线药物分别是他莫昔芬、孕激素和芳香化酶抑制剂。近年来随机对照临床研究的结果大大动摇了他莫昔芬作为转移性乳腺癌一线治疗药物的地位。III期临床研究结果显示,来曲唑的疗效明显优于他莫昔芬:中位至肿瘤进展时间分别为9.4 个月和6.0 个月,有效率分别为30 %和20 % ,临床受益率分别为49 %和38 % ,至治疗失败时间分别为9 . 1 个月和5 .8 个月。其他III 期临床研究结果也表明,阿那曲唑或依西美坦一线治疗转移性乳腺癌的临床获益率和至肿瘤进展时间都优于他莫昔芬[26]。

在配合化疗的支持疗法方面的进展也是化疗效果提高的原因之一。肿瘤化疗最常见的不良反应是骨髓抑制,目前可通过给予患者集落刺激因子保证化疗不受影响。由于化疗后肿瘤缩小,残余肿瘤生长会加速,因此必须在短期内反复给予化疗打击。现多提倡通过增加剂量强度的办法提高疗效。所谓剂量增强,是指增加单位时间内分布的化疗剂量,这样能够杀灭更多的肿瘤细胞。特别是近年来化疗保护剂的出现,如集落刺激因子、止吐剂等,为化疗剂量加强提供了保证,从而提高了化疗的疗效。

此外,生化调节剂与化疗药合用,也是在不造成严重不良反应条件下提高化疗药疗效的一种方法。生化调节剂本身不是化疗药.但与化疗药合用后,可增加化疗药的疗效。如以亚叶酸钙与5-Fu 合用,可使5-Fu与胸腺嘧啶核苷酸合成酶的结合作用增加,从而加强5-Fu的疗效。据Machover报道,5-Fu 与每日200mg/m2的亚叶酸钙合用治疗胃癌,有效率可提高至50 % ( 13 / 26 ) ;治疗结直肠癌的疗效可提高至41 % ( 35 / 85 )[27]。

腔内化疗

腔内化疗是指将抗癌药直接注入胸腔、腹腔、心包等体腔,脊髓腔及膀胱内的治疗方法,目的是提高局部药物浓度,增强抗癌药对肿瘤的杀灭作用。对于胸膜腔还能产生局部化学性炎症,导致胸膜腔闭塞而起到控制胸腔积液的作用。腔内给药,药物仅能渗透到肿瘤大约1 mm 的深度,对治疗体积较大的肿瘤效果并不理想,但对于弥漫性肿瘤引起的体腔积液有较好的效果。既可给予单药,也可根据肿瘤类型联合几种药物,一般选择局部刺激性小的药物,以免引起剧烈胸痛或腹痛。

详见主条目腔内化疗

分子靶向药物的临床应用

靶向治疗是指针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号转导和其他生物学途径的治疗手段,其作用靶点包括细胞表面抗原、生长因子受体或细胞内信号转导通路中重要的酶或蛋白质,而广义的分子靶点则包括了参与肿瘤细胞分化、细胞周期调控、凋亡、细胞迁移、浸润转移等过程的,从DNA 到蛋白/酶水平的任何亚细胞分子。靶向治疗并不影响DNA 或RNA ,所以无急性细胞死亡,仅细胞的失控增殖被抑制,使细胞进入休眠状态。这与通常的细胞毒药物的作用有着本质上的区别,后者非选择性造成DNA 的不可逆性破坏,导致急性细胞死亡,正常细胞由于同样具有增殖活性而受到影响。由于细胞毒药物的疗效呈剂量依赖性,因此常被用到最大耐受剂量(maximum tolerated dose , MTD )。而靶向治疗药物的作用靶点,由于存在一个“饱和性”的问题,即当肿瘤细胞上的所有靶点都己经被药物结合时,即使增加药物剂量,也不能增加疗效,反而会带来额外的不良反应。因此,对于靶向治疗药物,应该寻找最佳生物效应剂量(optimal biological effect dose , OBD ) [28]。

分子靶向药物的最佳剂量

因为分子靶向治疗有赖于药物与受体间的特异性可逆作用,所以其剂量的选择与传统化疗药物不同。虽然最新证实其抗肿瘤活性是剂量依赖性的,在远低于最高耐受剂量时抑制剂就能使靶点“饱和”,但在许多模型中显示其抗肿瘤作用不是剂量依赖性的。因为从未有一种药物能完全避免毒性,所以与其他药物合用会导致不良反应。

因此,需要测定能够达到预期效果的最低血药浓度,在这个“阈”浓度时可实现受体完全被结合,药物使受体饱和。浓度的进一步提高不仅不能使受体结合及抑制作用增加,还可能增加不必要的毒性。

为了定义这个可达到最佳活性的“阈”浓度,分子靶向治疗的OBD 与细胞毒性化疗的MTD 相当,且可以达到。这对肿瘤药物研究来说是个全新的概念。如何确定OBD ,并最大限度减少药物的不良反应,是目前I 期临床试验中最大的难题。

分子靶向治疗的主要靶点

理想的肿瘤靶点具有以下特点:① 是一种对恶性表型非常关键的大分子;② 在重要的器官和组织中无明显表达;③ 具有生物相关性;④ 能在临床标本中重复检测;⑤ 与临床结果具有明显的相关性。当这些靶点受到干预或抑制时,表达这类靶点的肿瘤患者绝大部分能取得有意义的临床效果,而不表达此类靶点的患者则基本无效。

综合近年来的进展,分子靶向治疗的主要靶点有如下分子及其家族:蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinase ,PTK )及PTK 受体(PTKR )、RAS 信息通道、RAS 下游信息分子(Raf、MEK 、MAP 激酶等)、p53 肿瘤抑制因子、凋亡信息通道(Bcl-2、TNF 家族凋亡受体等)、NF-kB 、端粒酶生存素(survivin )、血管生长因子、MMP 、拓扑异构酶、细胞周期关键分子等。

根据药物性质,分子靶向药物主要有以下3 类:① 抑制受体翻译的反义寡核苷酸或核酶;② 针对受体或配体的单克隆抗体;③ 在受体-配体激活时竞争抑制胞内的磷酸酶结合区。

目前,小分子化合物及单克隆抗体中已经有一些药物得到美国FDA 的批准应用于临床。以反义寡核苷酸或核酶为主的基因治疗的前景较好,但是在临床应用方面仍有许多复杂的问题需要解决。

血管形成抑制剂

在生理情况下,血管形成只发生于暂时的局部过程如胚胎形成、毛发生长、创伤愈合以及女性生殖循环。肿瘤大约1 mm时,局部缺氧造成缺氧诱导因子(HIF-l )的表达,由于局部肿瘤组织内抗血管形成及血管形成前因子的不平衡,导致内皮细胞生长及不可控的复制,血管形成前因子释放增多,导致所谓的血管形成“闸门”开放,血管生成增加,最终形成新生肿瘤血管。血管生长可以为肿瘤提供充分的氧及营养,也是肿瘤细胞波及全身导致转移的一个门户。

生理性抗血管形成是通过抑制VEGF 的表达及激活其他许多抗血管形成因子(如血栓生成素-1 、内皮抑素血管抑素、IFN-α、IFN-β) 完成的。针对这些抗血管形成因子的研究成为热点,不少药物已经进入临床应用,得到认可的作为有效抗血管形成的治疗药物有贝伐珠单抗索拉非尼舒尼替尼

肿瘤相关的血管形成是一个多环节的过程,可以通过肿瘤细胞周围的许多血管形成前因子的激活来完成。VEGF 就是最重要的血管形成前因子之一。VEGF 家族有许多同分异构体,由肿瘤细胞及多种间质成分分泌。VEGF与细胞外区的两个同源的内皮细胞受体― VFGFR-1 (Flt-1)和VEGFR-2( Flk-1 / Kdr )结合,其中VEGFR -2在肿瘤相关的血管形成中具有重要作用。配体-受体结合后,VEGF 受体酪氨酸激酶被激活,诱导其下游一系列胞内信号转导的级联反应,诱导内皮细胞增殖,肿瘤血管生成。VEGF 对于成熟血管的静止期内皮细胞几乎无作用,对肿瘤细胞也没有直接影响。其他已被证实的血管形成前因子有血小板衍生生长因子(PDGF )、胰岛素样生长因子(IGF ) ,各自均有其相应的内皮受体。

鉴于VEGF 表达与肿瘤血管形成活性增加之间的关系,以VEGF 为靶点的抑制肿瘤血管药物的研究已成为近几年的重要领域。除此之外,由于血管形成是一个多环节过程,包括分泌生长因子、生长因子及其配体的活性、特异性受体的存在、配体-受体反应、受体酪氨酸激酶活性、血管内皮细胞增殖、血管内皮细胞-胞外基质反应等,每个环节都可以作为特异性抑制药物的作用靶点。另外,真正的新生血管靶向药物不但应该抑制血管内皮细胞增殖,而且应该损伤肿瘤区域内皮细胞,这样就可以破坏实体瘤中的现存血管。因为抑制血管内皮细胞增殖对肿瘤区域有严格的限制性,所以针对血管内皮细胞的药物较少引起全身的不良反应,而且血管内皮细胞性质稳定,不易引发耐药。

表皮细胞增殖抑制剂

在20 世纪80 年代早期发现蛋白激酶磷酸化,随后认识到此过程在许多基本生理过程中起着至关重要的作用,如细胞周期,细胞代谢、生长、增殖等。蛋白激酶磷酸化的过程位于多种跨膜生长因子受体的细胞内表面,这些受体中最值得一提的是EGFR 的ErbB 家族。ErbB 家族包括4 个成员:ErbB1、ErbB2 / Her-2 、ErbB3 、ErbB4。这些受体均有细胞外配体结合区、单链跨膜螺旋结构,由一个蛋白激酶区和一个可以磷酸化的紧密连接限制节段组成的胞质区。

通过配体-受体结合,ATP与细胞质内蛋白激酶限制节段相结合,诱导受体异二聚化(heterodimerization )。随后酪氨酸激酶活化,导致许多下游效应器路径被激活,最终可引发多种细胞反应。在一些重要的下游效应器路径中起着关键作用的是细胞Ras的磷酸化,许多效应的变化及相互作用如VEGF 产生及分泌的增多导致酪氨酸激酶活性的升高过程即依赖于Ras磷酸化。

酪氨酸激酶活性的调控及抑制是通过许多不同的机制完成的。抑制性蛋白酪氨酸磷酸酶可以使与酪氨酸激酶相关的限制性节段去磷酸化,通过配体-受体反应诱导快速吞噬作用,随后受体、配体均降解。

在许多人类的上皮肿瘤中发现EGFR 表达的增多,其与肿瘤进展及临床恶性程度相关。无论EGFR 的表达与肿瘤临床结局两者谁因谁果,抑制失控的EGFR 受体酪氨酸激酶活性已成为最近较长一段时间内抗肿瘤药物发展的重要靶点之一。

单克隆抗体

重组单克隆抗体基因工程重组的人型单克隆抗体(rmAb )发展特别迅速。目前已有多个rmAb 得到批准上市,尚有许多正在临床前或临床试验阶段。rmAb 可以是单纯的,也可以是结合的,如与毒素、药物、放射性核素等进行偶联。因此:rmAb 本身是治疗性药物,也可以是其他药物的载体。

单克隆抗体的抗肿瘤机制主要体现在4 个方面:① 补体依赖的细胞毒作用(CDC ) ;② 抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC ) ;③ 抗体的调理作用;④ 抗体与抗原结合的信号阻断作用可抑制肿瘤细胞的增殖或者改变肿瘤细胞的生长环境。目前,大多数临床使用的单克隆抗体都是基因工程制备的人-鼠嵌合性单克隆抗体。最近,纯人源化的单克隆抗体也已问世,由于没有鼠源性成分,所以不会产生人抗鼠抗体( HAMA )效应,疗效更加持久。

利妥昔单抗(rituximab ,美罗华)是基因工程制备的人-鼠嵌合性抗CD20 单克隆抗体,1997 年被美国FDA 批准用于治疗惰性淋巴瘤,成为第一个用于治疗恶性肿瘤的单克隆抗体,目前已经成为B 细胞淋巴瘤治疗的重要组成部分,广泛应用于弥漫性大B 细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤和套细胞淋巴瘤的一线、二线和维持治疗,也应用于上述肿瘤的自体造血干细胞移植。

利妥昔单抗能够诱导肿瘤细胞凋亡(中止细胞周期),抑制肿瘤细胞增生(抑制肿瘤血管形成和肿瘤细胞转移),使化疗耐受性淋巴细胞重新敏感化[29]。利妥昔单抗用于复发难治的低度恶性淋巴瘤治疗,单药有效率近50 % ,中位缓解期1 年,在化疗基础上联合利妥昔单抗可提高疗效;一线治疗后利妥昔单抗维持治疗,可明显延长惰性淋巴瘤患者的无进展生存期。利妥昔单抗联合CHOP 方案( R-CHOP )已经被美国和欧洲认为是弥漫性大B 细胞淋巴瘤标准的一线治疗方案。MInT研究和CELA 试验分别证明,对于18~60 岁具有良好预后因素的患者和60 岁以上患者,R-CHOP 方案的疗效优于CHOP 方案[30] 。

利妥昔单抗成为治疗性单克隆抗体是抗肿瘤治疗的典范,此后,单克隆抗体不断问世,如治疗乳腺癌的曲妥珠单抗,治疗结直肠癌的西妥昔单抗、贝伐珠单抗。

单克隆抗体在临床上的应用常需要联合化疗才能取得更好的效果,单独应用疗效有限。如西妥昔单抗联合伊立替康对伊立替康治疗失败的EGFR 阳性结直肠癌患者的II期临床试验研究显示,单药有效率为11 % ,联合伊立替康有效率达22 % , 中位至肿瘤进展时间分别为4 . 1 和1 . 5 个月。另外,还认为西妥昔单抗可能会逆转伊立替康的耐药,这也是联合化疗的机制之一[31] 。

西妥昔单抗是抗瘤谱比较广的单克隆抗体,它与EGFR 有高度亲和性,可以阻止生长因子与其受体的结合,使受体失活,阻断下游的信号转导通路,从而抑制肿瘤细胞的增殖。2004年2 月.美国FDA批准该药联合伊立替康用于治疗晚期与难治性转移性结直肠癌患者。另外,由于在头颈部鳞癌的EGFR 常呈高表达,西妥昔单抗与放疗或化疗联合治疗EGFR 阳性的局部晚期头颈部鳞癌的中位缓解持续时间、中位总生存期和无病生存期都显著延长[32]。在非小细胞肺癌方面的研究获得了同样的结果[33]。

肿瘤需要血液供应才能够快速生长和转移,当肿瘤生长到1-2cm 时(约2 亿个肿瘤细胞)就开始分泌VEGF ,促进肿瘤区的毛细血管生长,以供应肿瘤快速生长对营养物质和氧的需要。因此,抗血管生长的策略从1971 年Judah Folkman 提出以后就备受关注。贝伐珠单抗是人源化抗VEGF 单克隆抗体,可以封闭VEGF ,使之不能与血管内皮细胞表面的受体结合。临床研究已表明,贝伐珠单抗联合5- Fu/亚叶酸钙治疗晚期大肠癌,在缓解率、生存期、疾病进展时间等方面均优于单用5-Fu/亚叶酸钙化疗组。美国FDA已于2004 年批准贝伐珠单抗联合化疗用于治疗晚期结直肠癌。

单克隆抗体主要用于晚期肿瘤的治疗,应用于术后辅助治疗的研究正在进行之中,目前还不推荐用于术后辅助治疗。

单克隆抗体也有其特有的不良反应,常见的是输液反应,少部分人出现过敏反应。西妥昔单抗可以引起严重的皮疹,尽管皮疹的严重程度与延长的中位生存有关,但严重的皮疹仍需要引起重视和及时治疗。曲妥珠单抗与化疗药物联合使用具有协同作用,提高了化疗的缓解率,延长了生存期,但与蒽环类药物联合应用时需注意心脏毒性,即使既往有蒽环类药物用药史的患者也有增加心脏毒性的可能。贝伐珠单抗常见的不良反应有高血压、蛋白尿、出血、腹痛、腹泻等,个别可发生胃肠穿孔、伤口延迟愈合等,所以手术后近期不宜应用。

小分子靶向药物

小分子靶向药物是近年来研究最活跃和有显著成果的领域,尤以靶向PTK 及PTKR 的药物更加突出。根据基因组全面分析的结果,PTK 约含1 000 个基因。按照其结构、功能和分布可分为两大类:① PTKR ,此类分子已经鉴定的有59 个基因,分布在细胞膜上,同时具有受体和激酶两种功能;② 非受体PTK ,也称细胞内PTK ,无受体功能,分布于细胞质、细胞核内或细胞膜内侧,已鉴定的有32 个基因,含8 个基因家族。PTK 及PTKR在细胞增殖、细胞分化、抗凋亡、抗化疗、抗放疗和血管生成等方面都具有重要的作用,是癌细胞生存和发展的重要分子。由于PTK 及PTKR 的普遍存在以及在癌细胞生态中的关键作用,开发这一类分子的抑制药对发展分子靶向药物具有普遍意义,有巨大的发展潜力。

靶向PTK 的药物可能是针对细胞膜上的PTKR , 也可以是细胞内的PTK 。目前针对细胞内PTK 的药物主要为小分子类化合物,其成功的代表是伊马替尼。伊马替尼是一种与ATP 相关的选择性bcr/abl抑制剂,它能使慢性粒细胞白血病(CML )患者早期血液学和细胞遗传学都能得到完全缓解。2001 年,美国FDA 批准了伊马替尼用于治疗bcr/abl 基因错位的急性粒细胞白血病,科学界和公众认为这种低毒性的靶向药物具有良好的应用前景。以后的研究表明,伊马替尼不仅对bcr / abl ,而且对其他的PTK 也具有明显的抑制作用,如c-Kit 或血小板衍生生长因子受体α(PDGFR-α)也有明显的作用。在胃肠道间质瘤(GIST)中存在这两种基因突变和过表达,因此伊马替尼对该肿瘤也有良好的治疗作用[34]。此后,小分子靶向药物不断问世,如吉非替尼、埃罗替尼。

与细胞毒化疗药物不同,小分子靶向药物似乎更具有种属特异性。吉非替尼是一种EGF 受体酪氨酸激酶抑制剂,首先被用于治疗晚期非小细胞肺癌。根据国内、外的报道,吉非替尼单药治疗晚期非小细胞肺癌的客观缓解率为10 %-30 % ,中位生存时间大约l 年。女性、腺癌、无吸烟史、东方人种等预后较好。后来证实,吉非替尼的有效性与EGFR 外显子突变有关,东方人的非小细胞肺癌有30 %左右的突变率,而在美国只有约10 %的基因突变率。近期,小分子靶向药物的研究有了新的发展,从单一靶点向多靶点发展。拉帕替尼就是一种可同时作用于erbB1 和erbB2 受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂。理论上,同时抑制erbB1 和erbB2 应更有优势。Geyer 等采用拉帕替尼与卡培他滨联合治疗晚期erbB2 阳性转移性乳腺癌,获得了良好的协同效果[ 35]。

舒尼替尼索拉非尼也都是多靶点药物,同时针对VEGFR 、PDGFR 、c-Kit。舒尼替尼于2006 年1 月被美国FDA 批准上市,用于伊马替尼治疗失败或不能耐受伊马替尼不良反应的胃肠道间质瘤( GIST )患者的治疗。在伊马替尼治疗失败的GIST 患者中,舒尼替尼可获得27 个月的无疾病进展时间( PFS ) ,而未治疗组仅为6 个月。另外,在一项用舒尼替尼对照干扰素一线治疗转移性肾癌的III期临床试验中,舒尼替尼治疗组有效率为24.8 % ,而干扰素组仅为4.9 %。中位PFS 也有明显改善(47.3 周与24 . 9 周),为化疗基本不敏感的晚期肾癌患者带来了希望。索拉非尼更是一种多重激酶抑制剂,能抑制丝氨酸/苏氨酸激酶Ras-1 及VEGFR 、PDGFR 、FLT-3 、c-Kit 等多种受体酪氨酸激酶,不但可抑制信号系统,对肿瘤细胞的EGFR 信号系统也有抑制作用,同时抑制肿瘤细胞的生长及肿瘤血管的生成。一项III期临床试验显示,对于既往使用过化疗的晚期复发转移肾癌患者,应用索拉非尼400 mg ,每日2 次,能较安慰剂组明显延长PFS 。近期有报道,单药治疗不能手术的原发性肝细胞肝癌,索拉非尼能够明显延长中位生存期。

硼替佐米(bortezomib )是以蛋白酶体为靶点的小分子靶向药物,其作用机制是影响调节血管生成、肿瘤生长、细胞黏附及抗凋亡的下游转导通路。硼替佐米在2004年5 月获得批准治疗复发和难治性多发性骨髓瘤。目前,人们正在研究硼替佐米在治疗早期多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌中的作用[36]。

生物因子的临床应用

生物治疗是在分子生物学、分子免疫学、肿瘤学等学科的基础上发展起来的一种新的治疗肿瘤方法,而生物因子是以药物的形式进行的免疫治疗。早在17世纪,有人发现乳腺癌患者如同时发生了其他部位脓肿,可使乳腺癌消退。直到20 世纪50年代才逐渐兴起了生物疗法,如卡介苗、转移因子等在临床上的应用,治疗肿瘤收到一定的效果。生物疗法的主要作用是提高肿瘤患者的全身免疫功能,使肿瘤逐渐缩小,现已成为继外科、放疗和化疗后最有发展前途的一种重要治疗肿瘤的手段。但几十年来,相对于化疗,特别是近年来分子靶向药物的发展来说,生物疗法的研究进展是缓慢的,因为人们对肿瘤逃避免疫监视机制的了解还是很肤浅的。目前,在临床上应用的生物反应调节剂主要包括细胞因子、单克隆抗体和生物提取物。单克隆抗体已在上节中叙述,细胞因子主要有干扰素、白细胞介素2 和肿瘤坏死因子等。

干扰素用于肾透明细胞癌有确切的疗效,对恶性黑色素瘤也取得了较好的效果。白细胞介素-2 是T 细胞的生长因子,主要用于恶性黑色素瘤和肾透明细胞癌,常用剂量为60万U / kg 。如此大的剂量带来的不良反应也是相当明显的,所以目前在临床上应用并不普遍[37]。肿瘤坏死因子的毒性是限制其临床应用的主要障碍,国内的制药企业将其改构降低毒性后获得了中国政府的批准上市,但其真正功效仍有待进一步评估。卡介苗和香菇多糖只作为辅助用药。

总之,生物因子方面主要的进展是单克隆抗体,但是到目前为止,所开发的单克隆抗体均以阻断信号转导为机制;除了针对肿瘤细胞的单克隆抗体的抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC )反应外,还不是真正意义的生物治疗。最近开发的抗细胞毒性T 细胞相关抗原4 ( CTLA-4 )单克隆抗体,通过解除CTLA4 对T 细胞的抑制,激发T 细胞的抗肿瘤免疫反应,有可能在临床上获得有意义的应用价值[38]。

总体来说,肿瘤的药物治疗已经进入了分子靶向时代,而抗肿瘤药物的研究是朝靶向更强、毒性更低、疗效更高的方向发展。随着人们对肿瘤信号转导通路的认识及对基因突变的深入了解,将使治疗更加个体化。可以预期,在今后的一二十年,控制肿瘤如同治疗糖尿病、高血压一样方便和有效。


主要参考文献

李进,现代肿瘤学(第三版),28章,肿瘤的药物治疗,汤钊猷主编,复旦大学出版社,ISBN: 9787309080964, 2011年7月1日出版。