肿瘤的研究历史

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近年来,人们越来越清楚地认识到,恶性肿瘤是危害健康的重要疾病。恶性肿瘤的发现可以追溯到3 000 年前,但是现代肿瘤学的建立则主要是在显微镜应用后才逐渐形成其目前的框架。

随着现代医学理论与技术的进步,已经有30 %以上的恶性肿瘤有可能得到根治,但是癌症依然与病毒性疾病以及老年性疾病并列为人类健康的三大杀手。以我国为例,自20 世纪70 年代以来,癌症死亡人数在中国一直呈持续增长趋势。20 世纪70 年代每年死于癌症的人数为70 万,到90 年代达到117 万,而到21 世纪初已达到150 万。目前癌症死亡已位居各类死因的第一位,尤以西部和农村地区增长明显。

肿瘤学在中国医学中的历史

在我国古代,自有文字记载以来,即有对肿瘤的叙述。殷墟出土的甲骨文中已有“瘤”字。在《周礼》一书中把周代专治肿瘤的医生称为疡医。我国最早的医书《黄帝内经》中即有不少类似肿瘤的记载,如“肠覃”(可能为现代肠癌)、“石瘿”(可能为现代甲状腺癌)、“乳岩”(可能为现代乳腺癌)等。西汉刘熙诸学者之释疾病等篇录记:岳(音yan)肿也,凸凹起伏如山岩不平者,谓之岳。岳与岩通用,在元代窦汉卿的((疮疡经验全书》中描述“捻之内如山岩,故名之,早治得生,迟则内溃肉烂见五脏而死”。宋朝东轩居士所著《卫济宝书》痈疽五发篇中说:“一曰癌……”,首次使用了“癌”来描述肿瘤类的疾病。

祖国医学对肿瘤的病因认识在历代医书中记载颇多,认为肿瘤是由于阴阳失调、七情郁结、脏腑受损等原因,导致气滞血疲,久之成为“积聚”。在《 黄帝内经》 中认为肿瘤的病因是“营卫不通”, “寒气客于肠外,与卫气相搏”, “喜怒不适…… 温寒不时,邪气胜之,积聚乃留。”隋代巢元方认为肿瘤的发病还与脏器的毒物累积有关,在他的《诸病源候论》中写道:“诸脏受邪,初未能成为积聚,留滞下去,乃成积聚。”此外,认为肿瘤形成与体质盛衰有关的观点逐步提出,在《 景岳全书》中记载“凡脾不足及虚弱失调之人多有积聚之病”,《医宗必读》:“积之成也,正气不足,而后邪气踞也”。关于肿瘤的治疗,祖国医学书籍中论述更多,有单方与复方、药物与手术、内治与外治等丰富多彩的治疗方法。如((晋书》中记载“初帝目有瘤疾,使医割之”。这是我国手术治疗肿瘤的最早记载。中医药在现代肿瘤学中具有其独特的地位与作用。近年来出现的羟喜树碱的抗癌新药,就是从植物喜树中提取的一种生物碱。它的作用位点是DNA拓扑异构酶I,可导致癌细胞停止分裂进而死亡。喜树碱类药物属细胞周期非特异性药物,抗癌谱广,对大肠癌卵巢癌肺癌等都有较好的疗效。紫杉醇是20世纪90年代出现的抗癌新药之一,是从短叶紫杉或我国的红豆杉的树皮中提取的有效成分。它能够促进微管聚合,同时抑制微管解聚,从而使纺锤体失去正常功能,细胞有丝分裂停止,临床上对卵巢癌乳腺癌有独特的疗效。

二、肿瘤学在西方医学中的历史

在西方,"cancer"(癌)一词出现较“medicine(医学)”还要早。Cancer 一词来源于crab (蟹),形象地描述了癌症的浸润转移,由古希腊的Hippocrates 最先提出并用于描述发生于胃和子宫的恶性肿瘤。古罗马医生Galen 进一步扩展了有关癌症的理论和概念,他认为:“没有沸腾的黑色胆汁可引起癌症,如果是有腐蚀性的黑色胆汁,则会形成带有溃疡的癌症。”在治疗方面,虽然Galen 也用外科手段去除某些肿瘤,但他相信最好的方式可能是不予处置。

西方医学对肿瘤的认识在Galen 之后的相当长时间里都没有实质性的突破。1 836 年,通过应用改进的显微镜观察,德国的Johannes Muller 发现并发表了“癌症是由紊乱的异常细胞所组成”,这使癌症研究进人了细胞水平,为肿瘤病理解剖学的蓬勃发展奠定了坚实的基础,也为临床诊断提供了可靠的依据。从此,人们才知道癌症是由一群癌细胞(异常细胞)异常增生所引起的难以治愈并置人于死地的恶疾。1858年Virchow 的《细胞病理学》一书对肿瘤进行了基本论述:“癌是细胞的疾病”、“机体是一个有序的细胞社会,在发育过程中细胞要服从自然的规律,如有些扰乱,就可以产生疾病。”这些观点为临床肿瘤学的发展奠定了基础。

癌症的研究进人细胞水平后,学者们不禁对癌细胞的来源感到好奇:是什么因素导致了癌细胞的产生?1861 年Jone Hin 发表论文记述6 种鼻部肿瘤的患者,都是重度使用鼻烟者。1875 年,英国医生Percivall Pott 发现并报道了伦敦扫烟囱工人易患阴囊癌,解开了人类探索肿瘤病因的序幕,第一次把职业同癌症发生联系了起来。1915年日本的Katsusaburo Yamagiwa 总结了前人经验并结合自己对肿瘤的理解,从焦油中提炼出某些物质,每隔2-3 天便涂抹在137 只兔子的皮肤上,持续1 年后,其中有7 只兔子涂过焦油的部位出现了浸润性肿瘤,这是人类有史以来第一次制造出癌症,而不是等待癌症自然出现。全世界数以千计的科学家受到物Yamagiwa 实验成功的鼓舞,利用各式各样的物质进行类似的实验,从而积累了丰富的数据。1941 年,美国国立癌症研究所总结发表了对696种化学物质的调查结果,其中169 种可能在动物体内导致肿瘤。从此,化学致癌理论建立起来。1969 年,国际癌症研究总局认为对人类确有致癌性的或者有可能致癌的物质达1000 种以上。

“感染致癌学说”在19 世纪曾得到人们的关注,但直到20 世纪,生物致癌理论才得到了突破。事情源自1908 年,两名丹麦科学家Ellerman 和Bang 发现一种非细胞因子可使白血病从一只鸡传染到另外一只鸡。1 909 年,美国科学家Peyton Rous 把一只鸡的肉瘤标本碾碎,再用可去除细菌的滤器过滤以排除细胞或细菌种植的可能,结果被注射过滤液的鸡在数周后长出了类似的肿瘤,Rous 本人也在1966年因此获得了诺贝尔奖。1930 年,利特尔实验室发现一种病毒因子能使乳癌从一只小鼠传到另一只,也能由母乳传至后代。随后又确认出兔子的乳头状瘤病毒鼠类白血病病毒

这一连串的发现使病毒致癌理论成立:癌症病毒入侵体内正常细胞,使它们转化成为癌细胞,癌细胞的大量繁殖形成肿瘤;并认为化学物质只是一种能够激活肿瘤病毒的因子,肿瘤病毒一旦活化,就会在不同组织引发肿瘤。然而,病毒致癌学说的专家们尝试着为人类常见的癌症寻找相关病毒的努力并未得到相应的回报,因为绝大部分的人类肿瘤中找不到相关的病毒踪迹。到目前为止,较为明确的也只有几种病毒被认为与人类癌症有关:如Epstein-Barr病毒与非洲儿童恶性淋巴瘤白血病传染性单核细胞增生症鼻咽癌有关;人乳头状瘤病毒Ⅱ型疱疹病毒和人的子宫颈癌有密切关系;肝炎病毒肝癌人类免疫缺陷病毒卡波西肉瘤淋巴瘤白血病有关。

此外,物理致癌的确切实验依据也在20 世纪逐步取得。1910 年Marie 和Clunet 等报告应用大剂量X线长期照射可引发大鼠肿瘤。1928 年Findiay 等报告用紫外线照射小鼠,成功诱发皮肤乳头状瘤皮肤癌。20 世纪40 年代日本的长崎和广岛市原子弹爆炸后幸存者及其后代中白血病发病率明显增高。

1953 年,James Watson 和Francis Crick 解开了DNA 分子结构之谜,该中心理论强势地引导着生物学与医学研究的走向。20 世纪末的40 年中,生物学前进的速度呈几十倍甚至百倍千倍的增长。癌症研究也搭上了时代的列车,进入分子水平。G.S. Martin 鉴定出来Rous病毒(RSV)对转化具有温度敏感性,这说明RSV包含癌基因。Peter Duesberg 和Peter Vogt 不久就证实RSV 基因组包含RNA 序列。Michael Bishop 等用cDNA 探针杂交证实RSV通过与鸡细胞c-src癌基因重组或转导获得了转化能力。接着,他们继续研究了c-src 的基因产物,在鸡、鹤鹑、大鼠和人类的成纤维细胞中分离了一个60kD 的磷酸化蛋白。该蛋白在化学性质和结构上与病毒都很相似,在功能上也类似于病毒蛋白的蛋白激酶途径。这些研究首次为健康脊椎动物基因组中存在与病毒癌基因相似的基因提供了证据,同时也证明了Bishop的著名假说― 我们的体内有癌症种子。

这些发现使癌基因研究空前火热,鉴定出了40 多种癌基因,还为控制正常细胞生长的信号转导途径提供了一个框架。Bishop等还为此获得了诺贝尔奖。“癌症是基因改变性疾病”这个观点在20 世纪70 年代被从事基础研究的科学家们广泛讨论,肿瘤基因组中基因突变的发现引起了科学家们的更加关注。到20 世纪70 年代末,众所周知反转录癌基因可以迅速使细胞发生转化,病毒可以从它们感染的哺乳动物和鸟类细胞基因组中获得这些基因。因此,这些基因的细胞同系物中的突变可以使细胞发生转化。Robert Weinberg 和Geoffrey Cooper分别在1981 年的转基因实验中发现了ras癌基因,他们用从人肿瘤中提取的DNA , 转染培养小鼠NlH/3T3成纤维细胞,成功地诱发其转化,证明人肿瘤细胞中含有细胞癌基因,这是第一次在人癌中发现有生物学活性的细胞癌基因。

正当癌基因学说处在热潮时,另一条相反的路线也在形成当中。英国牛津大学教授Henry Harris 认为在细胞癌化的过程中还会有另一种基因举足轻重,这种基因的作用是压抑肿瘤的恶性生长,他给其命名为“肿瘤抑制基因”(Tumors suppressor gene ) (即后来的抑癌基因)。1971年,美国的小儿科肿瘤学家兼遗传学家Alfred Knudson 发现视网膜母细胞瘤有两种形式:一种是家族性的,可以从亲代传给子代;另一种是偶发的,患者不会将疾病遗传给后代,其家族中也找不到类似的疾病。基于以上事实,Knudson 提出了“二次打击”学说。他认为视网膜母细胞瘤的发生,归结于两个受损基因(一个来自父亲,一个来自母亲)。

在家族性案例中,孩童从亲代遗传了一个受损基因,如果另一个正常的相应基因遭受到随机损失而突变,细胞就会癌变。偶发性肿瘤的孩童,其出生时带有一对完好的基因,但这两个基因都在肿瘤发生前受到打击而突变。1974年Oryo E观察视网膜母细胞瘤的细胞中第13号染色体丢失了中间的一段。1986 年Weinberg 实验室的Friend S寻找和克隆了视网膜母细胞瘤的基因― Rb基因。不久,其他研究人员也证实了Rb 基因的功能。随后的研究又发现在膀胱癌、青少年骨瘤小细胞肺癌中都有Rb 基因的丢失。从克隆Rb 基因到现在,人们又发现了BRCA1基因BRCA2基因APC基因P53基因等肿瘤抑制基因,为全面认识癌症又迈出了坚实的一步。

1972 年Johen Kerr 、Andrew Wyilie 等发现了细胞凋亡(apoptosis )现象,并认为凋亡不同于坏死,是一种正常的自杀的程序性死亡。重要的是1988 年David Waux 等发现BCL2基因(在滤泡性淋巴瘤中发现)可以促进去除生长因子的造血细胞存活。随后的研究认为BcL2 不是促进细胞增殖,而是通过延长细胞的生命期限来促进细胞的存活。不久又发现了其他癌基因,如ABL,可以抑制细胞凋亡。相反,一些研究者报道MYC过表达可以诱导凋亡,并提出MYC诱导凋亡是肿瘤抑制的一种机制。肿瘤抑制基因p53可以诱导凋亡,这更进一步支持了凋亡是限制肿瘤发生的一种机制。这些发现均表明诱导凋亡失败会产生超常增生,然而进一步的突变就会有明显的肿瘤形成。

综上所述,细胞丧失功能到死亡会潜在地导致肿瘤发生,这个观念对肿瘤发生具有革命性意义,并且对肿瘤治疗产生了深深的影响。

20 世纪80 年代初,肿瘤的表观遗传学创立并得到很大发展。所谓表观遗传学是指在细胞信息水平的改变,而不是DNA序列的改变,涉及DNA和组蛋白的共价修饰。有研究表明,癌基因和抑癌基因可以同时出现表观遗传学的改变,并最终导致了我们现在把表观遗传学的改变作为诊断和治疗的一个重要指标。表观遗传学认为DNA甲基化可以调控基因的表达,甲基化水平降低使癌基因激活,从而诱导癌症的发生。因此,DNA甲基化的逆转逐渐成为治疗肿瘤的一个新策略。

对于不同的肿瘤类型采取不同的治疗方案,会使肿瘤的治疗达到最大的疗效、最小的毒副作用。传统的肿瘤分类方法是根据形态学来分类的,但是具有相似的形态学和组织学特征的肿瘤对于治疗会有完全不同的反应。一种好的分类方法是能够预测临床结果和选择最适的治疗方案。1999年,Todd Gold 和Donna Slonin 及其同事第一次提出了基因表达谱可以用来区分不同的肿瘤类型。他们将急性粒细胞白血病急性淋巴细胞白血病作为研究对象,基于这两种肿瘤不同的基因表达形式来区分肿瘤类型,并评价了这种分类方法的有效性。这种分类方法能很好地预测肿瘤对于化疗的反应。这种根据基因表达来区分肿瘤类型的方法可以用于区分不明种类的肿瘤。肿瘤基因表达谱还可以预测肿瘤的转移能力、不良预后,将肿瘤进一步的细化。肿瘤谱诊断已经用于临床。但是,这种分类方法在临床的应用价值还不能确定。这种基因芯片法的一个重要特征是不会受主观偏差的影响。因此,这种方法可以将肿瘤分类系统化,并不受我们先前生物知识的影响。

进人21 世纪,肿瘤治疗领域逐渐提出一个新的概念― 肿瘤靶向治疗(targeted cancer therapy )。他莫昔芬(Tamoxifen) 已经证明,肿瘤可以用特异性的药物治疗来避免传统化疗的毒副作用。癌基因的发现使肿瘤靶向治疗成为可能。曲妥珠单抗是第一个用于分子靶向治疗的单克隆抗体,它可以阻断表皮生长因子受体2 的作用。Delmis 和他的同事们发现曲妥珠单抗加常规化疗的效果要明显优于单独使用常规化疗。

如果说曲妥珠单抗证明了分子靶向治疗的有效性,那么甲磺酸伊马替尼的出现使我们真正认识到了这种治疗的巨大潜力。甲磺酸伊马替尼阻断了BCR 和ABL 的活性位点,使98 %的慢性粒细胞白血病患者血细胞计数恢复正常。George Demetri 和他的同事们应用甲磺酸伊马替尼阻断C-KIT 基因用于治疗恶性胃肠道间质肿瘤,同样也取得了成功。然而,分子治疗存在很多抗药性,很多患者会出现耐药现象,这是由于靶蛋白的突变所造成的。针对这些缺点,研究人员已经设计了一些新的药物,有些已经进人了临床。但是,“肿瘤之战”还刚刚开始,要想取得最终胜利还有很长的路要走,分子靶向治疗是我们能否取得胜利的重要转折点。

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参考资料

《肿瘤学》,郝希山,魏于全主编,人民卫生出版社,2010年8月