肿瘤的单克隆抗体治疗

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杂交瘤技术问世以来,单克隆抗体(简称单抗)的制备及在肿瘤诊断和治疗中的应用取得极大的进展。单独使用单抗具有抗肿瘤作用,其机制主要是通过活化补体,构成复合物与细胞膜接触产生补体依赖性细胞毒作用,引起靶细胞的溶解和破坏;激活抗体依赖细胞( 杀伤细胞、NK 细胞或单核细胞)为效应细胞的抗体依赖性细胞毒作用,破坏肿瘤细胞;还有一些抗体通过封闭肿瘤细胞表面的受体,阻断细胞生长因子与受体结合诱发的促细胞增殖作用。

但单独应用单抗对实体瘤的作用有限,目前更多的是应用单抗与化疗药物、放射性核素、生物毒素或其他生物制剂构成交联物,利用单抗与肿瘤细胞的特异性结合,把对肿瘤细胞有更大破坏作用的杀伤性药物导向肿瘤细胞,更有效地发挥杀伤效应。

单抗的临床应用领域

① 诊断,包括体液(血清、痰、渗液、尿、脑脊液)中循环肿瘤相关抗原(TAA) 的筛查、放射标记单抗的核素扫描、放射标记单抗和术中γ探针的应用、免疫病理学诊断(肿瘤良恶性、类型、转移能力、治疗反应、预后)。

② 病程监测,体液中循环TAA 的筛查、肿瘤复发的定性定量检测、侵袭转移的免疫病理检测。

③ 治疗,包括单抗的直接细胞毒作用、单抗与化疗药物交联、单抗与生物毒素交联、单抗与放射性核素交联、从采集的骨髓中离体清除肿瘤细胞、抑制生长因子受体、抗独特型抗体诱导对肿瘤抗原的特异性主动免疫。

单抗交联物

与单抗交联的化疗药物常用者为5-Fu 、丝裂霉素多柔比星甲氨喋呤等10多种,利用单抗将化疗药物特异性地导向肿瘤细胞,减少化疗对正常增殖细胞的杀伤,降低其毒副作用。但目前能与单抗交联的药物分子数有限,且交联过程的处理易使抗体变性,特异亲和力下降。而且,当抗体联接较多药物分子可出现抗体损伤,导致抗体失活。

单抗与生物毒素(植物毒素、细菌毒素等)交联构成免疫毒素(immunotoxin )。目前研究较多的是蓖麻毒素(ricin )和白喉毒素(diphtheria toxin )。完整的毒素由A、B 两条多肽链构成,具有极强的细胞毒性。其中A 链发挥细胞毒作用,B 链与细胞结合进入细胞。以单抗取代B 链并与毒素的A 链交联,构成结合物,可特异地与肿瘤细胞结合并进入细胞发挥杀伤肿瘤细胞作用。免疫毒素的体外实验效果良好,但体内疗效不甚理想。由于免疫毒素清除率低,易造成肝内蓄积,产生明显的肝毒性反应。

单抗与放射性核素交联可将核素有效地导向肿瘤组织局部,应用方便,标记方法简单易行,不仅可破坏与单抗结合的肿瘤细胞,还可杀伤周围未与单抗结合的肿瘤细胞,因而目前在临床治疗中应用最多。以放射性核素标记单抗为特点的放射免疫治疗是肿瘤导向治疗中最具临床应用价值的组成部分,目前所用的抗体主要为抗CEA、AFP 、铁蛋白、EGF 受体等抗体。常用于治疗的放射性核素为131I、125I、90Y、32P 、111In 、186Re 等。放射免疫治疗已用于临床治疗肝癌、结直肠癌、卵巢癌胶质细胞瘤恶性黑色素瘤淋巴瘤等。

临床使用的单克隆抗体

表1. 临床使用的单克隆抗体

抗体名称 靶点 适应症
曲妥珠单抗 Her-2 Her-2 阳性的乳腺癌
西妥昔单抗 EGFR 结肠癌头颈部鳞癌
帕尼单抗 EGFR 结肠癌
替伊莫单抗 CD20 非霍奇金B 细胞淋巴瘤
阿仑单抗 CD52 慢性淋巴细胞白血病和T 细胞淋巴瘤
吉妥单抗 CD33 急性髓系白血病
利妥昔单抗 CD20 非霍奇金淋巴瘤
托西莫单抗 CD20 非霍奇金B 细胞淋巴瘤

存在的问题及前景

单抗治疗肿瘤还存在一些函待解决的问题:① 单抗的特异性;② 鼠源单抗产生的抗抗体(人抗鼠单抗抗体,HAMA ) ;③ 循环抗原的封闭作用,分泌型肿瘤抗原与单抗结合形成免疫复合物;④ 抗体转运的生理屏障,网状内皮系统对单抗的非特异吸附;⑤ 肿瘤抗原的异质性和抗原调变。[39,42]

目前针对以下方面正进行深入研究:① 开发肿瘤特异性作用靶位,减少对正常组织的损伤;② 加强对单抗的改造,提高组织穿透性和稳定性;③ 开发安全性高、可控性强、疗效确切、费用低廉的放射免疫治疗药物;④ 加快靶向治疗药物的产业化进程,尽可能降低治疗费用。

近年来,应用单抗技术在肿瘤分子靶向治疗中起着重要作用。目前的分子靶向治疗药物按其本身的性质特点主要分为两类:小分子化合物和单抗。靶向表皮生长因子受体的西妥昔单抗(cetuximab ,爱必妥)、靶向表皮生长因子受体-2的曲妥珠单抗(trastuzumab ,赫赛汀)、靶向白细胞分化抗原CD20 的利妥昔单抗(rituximab ,美罗华)、靶向血管内皮生长因子的贝伐珠单抗( bevacizumab ,阿伐司丁)等均为应用于分子靶向治疗的单抗,已在肿瘤治疗中取得一定的疗效。

主要参考文献

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《肿瘤学》,郝希山,魏于全主编,人民卫生出版社,2010年8月

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