肿瘤的中医治疗

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中医治疗肿瘤在中国有悠久的历史,并有一定的疗效。但是根据最近几十年的临床经验,中医不能作为主要的或首要的肿瘤治疗方法。中医主要作为西医疗法的辅助方法。在晚期恶性肿瘤,或无法治愈的情况下,中医治疗可能会缓解症状、减轻患者痛苦、提高生活质量。也存在一些零星的临床研究报告,声称中医疗法治愈了一些癌症患者。

在祖国医学的历史中,已有不少有关治疗肿瘤的记载,但系统地应用中医中药作抗癌治疗的探索,是从20 世纪50 年代开始的。大致可分成以下几个阶段:自50 年代至60 年代初,主要从事中医有关肿瘤的病因、病机、治法的收集和整理,以及民间流传的单方、验方和中医传统方剂的抗癌探索,其后,开始重视辨证论治规律的抗癌研究。在80 年代,对肿瘤领域辨证论治规律进行了大量的实验研究,并在临床上形成不少比较规范化的中医治疗和中西医结合治疗方案。到了90 年代,开始探索各个不同肿瘤的“病本”― 从中医观点看,病的本质何在,以及在治疗上提出局部治疗和整体治疗相结合的观点。

整体治疗和局部治疗

在肿瘤治疗中,如何发挥中医之长,是一个很重要的问题。过去长时期探索的主要方面在于从临床和实验中寻找抗癌的中药。确实,已找到一些在动物实验中具有抗癌作用的中药,有的还找到了有效成分,制成了抗癌制剂。但其应用规律已不再按照中医的理论指导,而遵循化疗药物的理论,成为化疗药物中的植物药,已不是传统意义上的中药。当然这也是一条值得研究的途径,迄今仍然有大量的人力、物力在进行这方面的探索。但是,无论如何,这不是中医之所长。中医的特点,有别于现代医学的主要方面在于整体调整,或整体治疗,也就是通常称的辨证论治和病机治疗。

从近年的研究看,肿瘤的中医治疗包括两个方面,即针对肿瘤本身的局部治疗和针对患癌宿主的整体治疗。局部治疗可以在较短时间内明显降低肿瘤负荷,使宿主获得恢复的机会,因而有可能最终消除肿瘤。但单纯的局部治疗无法避免以后残留癌灶的发展以及复发、转移等情况。而中医辨证论治在这方面有其优势。

据近20 年的临床研究和实验研究表明,中医的整体治疗对患癌宿主的各个方面都有影响,包括对癌细胞在一定程度上的抑制,诱导其分化,促使其凋亡;对癌基因抑癌基因的影响;对宿主免疫功能和其他各方面功能的调整和恢复等等。实验研究表明,对肿瘤转移的发生也有抑制作用。因此,整体治疗除可恢复宿主各方面的功能外,对肿瘤的转移、复发的预防也有相当效果。但是,单纯的整体治疗,对肿瘤局部的消除尚不够明显。因此,局部治疗和整体治疗两者结合,有可能明显改善肿瘤患者的生活质量和生存率。

局部治疗及其中医理论基础

在传统中医中即有局部治疗。在《 内经》 已经记载有类似肿瘤的疾患,治疗方法为“急斩之”,可以说是最原始的手术切除。其后,局部治疗重点发展的是所谓“外治”,主要是膏药、敷贴、熏蒸等。从现代肿瘤治疗来看,仅具有对症治疗价值。

近年探索的或采用的局部治疗方式,已经采用了不少现代技术。在采用现代技术时,需要首先考虑如何从中医理论来看待肿瘤的局部治疗。传统运用中医治疗肿瘤,如清热解毒、软坚散结、以毒攻毒、活血化瘀等理论和治则,从探索中药抗癌方面具有一定价值,但对指导局部治疗,则无大的意义。

局部治疗的中医理论基础为“塞因塞用”,这在《 内经》 中已经揭示而被长期忽视的理论,且这一理论与“活血化於”相反。《 素问• 至真要大论》 中说:“… … 塞因塞用,通因通用,必伏其所主而先其所因,其始则同,其终则异,可使破积,可使溃坚,可使气和,可使必已。”肿瘤的存在可以称为“塞”,将药物充填其中,可以称为“塞”治。

“塞”的治疗方式,即局部治疗方式,目前已有不少种类。常用的如放射介入,已被用于治疗肝癌胃癌直肠癌以及某些胰腺癌;超声介入,已用于肝癌、某些腹腔和腹膜后肿瘤;胸腔、腹腔内的药物注入;膀胱腔的药物灌注,直肠癌的药物保留灌肠,子宫颈癌的局部敷药等。在局部治疗时,主要应用来自中药的抗癌药。

当然,现代医学的手术切除、放疗、化疗等,对控制肿瘤局部或更为有效,中医局部治疗的不少方法亦借鉴或借助于现代技术。历史上的中医是十分开放的,敢于应用所有外来的先进技术、药物和理论。现代的中医,假使在肿瘤治疗中也能采用手术、放疗、化疗等方法,并与中医整体治疗相结合,必然会有更理想的疗效。

所谓整体治疗,即意味着对患癌宿主的整体进行治疗,以人为本。与局部治疗不同,它的着眼点不在于肿瘤局部,而在于针对宿主患癌前、后整体的调整和恢复,在于人体整体无瘤或带瘤生存的病机治疗,既病防变和未病先治的各种措施。现代医学亦有整体治疗概念,但与中医的整体治疗不同,往往着重于改善营养、改善体质与减轻症状。

整体治疗,主要按辨证论治和病机治疗的规律进行。肿瘤患者的辨证论治,即指对患癌宿主的症状、体征、舌象、脉象等用中医理论进行分析,推测其病因、病机,并据此作出治则、治法和方药。

然而一旦某肿瘤病因、病机确立,肿瘤中医药治疗中应强调病机为先,辨病与辨证相结合。《素问• 至真要大论》 指出,治疗要求:“谨守病机,各司其属,有者求之,无者求之,盛者责之,虚者责之,必先五胜,疏其气血,令其条达,而致和平。”推测病因是辨证论治的关键。肿瘤患者的病因、病机,历来有各种论述。近年认为,主要针对各种不同肿瘤,从它们可能的癌前期直至终末期,各个时相的不同变化中查找疾病的本质(从中医角度看的本质)所在。据一些常见肿瘤的分析,大致都在脏腑中可以找到病因所在。以下以一些常见肿瘤为例说明。

1 )肝癌乙型肝炎、肝硬化起,就有脾虚的表现。从早期到晚期,虽症状多变,但离不开脾胃病的表现。因此推断,肝癌形成前,先有较长期的脾胃病存在。由脾虚导致气滞,进而血瘀。脾胃虚而致湿阻,滞而化热,则为湿热,从而出现众多的临床表现。因此,肝癌的病本是脾胃,据此治疗,临床效果有了提高。

2 )胰腺癌其病本在于肝、胆、胰腺,由于饮食不节,湿热邪毒,积聚而成。治疗原则为清热化湿,理气散结。

3 )食管癌其病本在于小肠、大肠、膀胱的病变,郁而化热所致。

4 )胃癌其病本亦在于脾胃虚弱,由虚而致实,导致诸多症状。

5 )肺癌其病本在于脾、肾二脏。中医治疗当按“培土生金”、“金水相生”为主的治疗。肺的诸种表现,则为其标。

6 )鼻咽癌其病本在肝经的病变,治疗当从肝。

这样,明确了各个肿瘤的病本所在,治本则从纠正脏腑失调为主,治标则按其派生的证候为辅。再与局部治疗相结合,形成系列的整体和局部相结合的方案。

有关辨证论治的实验研究

辨证论治的处方,往往是多味药物组成的复方,而这些药物,在动物实验的抗癌筛选中,不一定有抗癌作用,但作为多种药物组成的复方,治疗肿瘤患者又可见到疗效。对这一治疗肿瘤的机制,近年来进行了一些探索。

实验研究思路

肿瘤患者,既存在癌,又具有“证”,即有症状、脉象、舌象等各方面的变化。肿瘤与中医所谓的“证”,存在于同一患者体内,必然有内在的联系。或者,先出现癌,再在宿主体内引起一系列病理生理变化,成为“证”;或者,宿主体内原存在某些变化,先有了“证”,再在这个基础上,逐渐形成癌;也有可能,某些因素使癌和“证”同时或先后出现。无论何种可能,两者同时存在,必然有某种相互联系和影响。治癌可使“证”发生变化,治“证”― 辨证论治,也会使癌发生变化。

基于以上设想,按照目前的可能,在实验研究中先形成某些“证”的模型动物,再移植肿瘤,或诱发肿瘤,成为癌和“证”并存的情况。再按辨证论治原则治“证”,可以观察对肿瘤的疗效,并进而探索其机制。

由于我国消化道肿瘤占肿瘤的60 %以上,而消化道肿瘤又常见脾虚的“证”,因此,先于制成脾虚模型的动物。

实验研究的初步进展

( 1 )健脾治疗对荷瘤脾虚动物的疗效

制成脾虚模型的小鼠、大鼠或裸鼠,方法是移植小鼠腹腔积液型肝癌(H AC )或BERH2 (甲胎蛋白阳性的一种鼠肝癌)或人肝细胞肝癌,或以亚硝胺类化合物诱发肿瘤。实验发现,脾虚模型动物荷瘤后,其肿瘤的潜伏期短,发展快,体积大,宿主的全身情况差,生存期短。而应用健脾类药物后,其肿瘤潜伏期长,发展减慢,体积较小,宿主的全身情况亦好,生存期长。两组的差异十分显著。临床研究与实验研究结果相似,同样表明治“证”可以影响到癌的发展。

( 2 )治“证”对癌细胞的影响

裸鼠移植入肝细胞肝癌,用流式细胞仪观察健脾类药物对脾虚模型裸鼠移植入肝癌后的癌细胞作用。结果发现,脾虚模型裸鼠移植肝癌后,肝癌潜伏期与裸鼠生存期均短。用健脾类药物治疗后,其潜伏期与生存期均明显延长。另外,甲胎蛋白含量,健脾类药物治疗组亦低于脾虚组。健脾类药物治疗后,病理学检查显示,分裂象细胞减少,肿瘤中有大量炎性细胞浸润。在细胞动力学方面,脾虚组癌细胞的S 期比例最高;健脾类药物治疗后S 期细胞比例明显下降,同时G1 期细胞比例增加,细胞增殖指数也最低。这些结果提示,健脾类药物对脾虚功物的移植肿瘤确有一定作用,对癌细胞动力学有一定影响,这可能是按辨证论治原则治疗肿瘤的机制之一。

( 3 )治“证”对宿主的影响

在免疫方面,脾虚小鼠移植HAC 后,T 细胞活性明显下降,T 抑制细胞有激活现象。应用健脾类药物后,T 细胞活性可恢复至正常,T抑制细胞激活的现象也被消除。除T 细胞外,脾虚小鼠荷瘤后,NK 细胞活性也明显下降,健脾类药物治疗后可使之升高。

此外,小鼠荷瘤后,白细胞介素2 水平下降,白蛋白水平下降,球蛋白水平上升,肝糖原含量减少。健脾类药物治疗可使之恢复。

在用四氯化碳所致的人鼠肝损害,血清谷丙转氨酶甲胎蛋白含量都会升高。使用健脾类药物后,两者升高的幅度都会降低,恢复至正常的时间也缩短。

( 4 )治“证”药物与放疗和化疗的综合作用

脾虚小鼠移植HAC 后,NK 细胞活性明显受到抑制,肿瘤明显增大。用单独的健脾类药物治疗后,NK 细胞活性可上升,瘤体直径也会缩小;单独应用环磷酰胺(CTX )化疗,瘤体直径也会缩小,但NK 细胞活性下降也明显。若两者合用,肿瘤缩小最为明显,而且NK 细胞活性的恢复也最好。裸鼠接种人肝癌细胞,给予一次性60Co放射(1000cGy ) ,肿瘤生长显著减慢,宿主生存期明显延长。与单独使用放疗或健脾类药物相比,放疗与健脾类药物同用对裸鼠的人肝癌细胞抑制率最高,对癌细饱的对数杀灭率也最大,裸鼠生存期亦最长。

辨证论治与放疗和化疗同用,在临床研究和实验研究中均发现可使疗效提高。

( 5 )治“证”的其他作用

选用SD 大鼠,切除其部分肝脏,用二乙基亚硝胺诱癌,用苯巴比妥钠促癌,在肝内可逐渐出现谷氨酰胺转移酶(GGT )染色阳性的病灶,其后可逐渐出现肝癌。若同时用中医健脾药物,对GGT 阳性灶的出现有一定阻断作用。这对肝癌的预防可能会有一定价值。

诱癌组不仅会出现G 群阳性病灶,而且会有n-ras和h-ras基因的过度表达。健脾类药物对此基因表达也有一定影响。初步观察,健脾类药物可使n-ras的过表达趋于正常。这可能是健脾类药物在分子水平上影响癌变过程。

近年,在肝癌的发病原因上,重视乙型肝炎和黄曲霉毒素的双重作用。对乙型肝炎转基因小鼠,再给予黄曲霉毒素,可诱发肝癌。笔者给予健脾理气药物,发现可使AFB1 白蛋白加成物水平明显下降,在24h 内可使之恢复至接近正常水平。乙型肝炎的肝脏损伤,对黄曲霉毒素所造成的终致癌物清除障碍,是以后导致肝癌的一个原因。健脾理气药物可加速清除此终致癌物,因而有一定的保护作用[3]。

整体治疗的其他实验研究

冼励坚等报道,龙井茶等提取物对艾氏腹腔积液癌细胞DNA 多聚酶有明显抑制作用,对拓扑异构酶也有抑制作用[4]。陈剑经等报道,落地生根可诱导EB 病毒转化细胞表型逆转[4]。黄炜等报道,桂皮酸可诱导高转移人肺癌细胞恶性表型逆转,并抑制其侵袭作用[6]。Yano等报道,小柴胡汤可诱导某些肿瘤细胞株凋亡[7] 。黄韧敏等用丹参酮亦可诱导早幼粒白血病细胞株AL60分化及凋亡[8]。由此可见,整体治疗可对宿主及肿瘤各个方面起作用,从而防止复发、转移和提高生存率。

中医治疗的临床应用

在我国,肿瘤治疗中应用中医中药十分普遍。通常,对一些晚期肿瘤,常以中医中药为主要治疗方式。其目的是减轻症状,改善生活质量,在一定程度上延长生存期,对控制肿瘤也有一定作用。常有个案报道,晚期肿瘤经中药治疗,长期带癌生存,甚或肿瘤消失。近年来,采用中医整体治疗和局部治疗相结合的方式,治疗肿瘤的适应情况更趋广泛。另一种常用的方式则为中西医综合治疗。除可减轻西医治疗的不良反应外、常可明显提高远期生存率。从较深层次的角度看,应用西医治疗方式针对肿瘤局部,而以中医辨证论治作整体调整,可最大限度地减少肿瘤负荷,以防止复发和转移,改善机体各方面的情况。

晚期肿瘤的治疗

由于晚期肿瘤的表现不一,中医治疗的侧重点亦常不相同。通常的治疗模式为对症+扶正+抗癌中药。正气虚者,以扶为主;症状明显者,以对症为主。抗癌中药常作为辅助,但如正气尚存,亦可增加种类和用量。

(1) 缓解疼痛

疼痛为晚期肿瘤患者的常见症状。据报道,对一组486 例肿瘤患者的分析,出现疼痛者肝癌为75 % ,大肠癌为60 . 7 % ,恶性淋巴瘤为53 . 9 % ,其他如食管癌肺癌等疼痛出现率在5 0%以上[9]。

采用中药治疗,常可明显缓解疼痛,且无成瘾性。根据我国情况,有学者提出,按WHO 疼痛三阶梯原则实施治疗时,或可先给予中药治疗。据一组169 例肝癌治疗的分析,先以中药治疗,可使46 . 1 % 的患者疼痛消失。如结合小剂量吲哚美辛(每日75 mg ) 口服,或用较大剂量(每日100 mg 以上)吲哚美辛肛栓,可使93 . 5 %的疼痛缓解[10] 。

除内服中药外,外敷中药也有一定的缓解疼痛疗效。

( 2 )改善其他症状

晚期肿瘤的一些常见症状,如吞咽困难、恶心、呕吐、腹泻、便血、腹腔积液、昏迷等,中药治疗也常有一定效果。

以晚期肝癌为例,有报道用片仔癀等中药治疗42 例肝癌,症状消失或好转者,黄疸60 % ,肝区疼痛47 . 4 % ,发热75 % ,腹腔积液2 . 5 % [11]。另一组报道,肝区疼痛29 例,经中药治疗后,疼痛消失2 例,好转20 例,不变7 例,无恶化者。腹胀、食欲减退、黄疸、腹腔积液等,经中药治疗亦有好转[12]。

( 3 )改善生活质量

除应用中药改善症状外,扶正药对改善体质亦有一定效果。常用的扶正药有黄芪党参枸杞子地黄当归女贞子冬虫夏草和补肾类中药,以及各种参类如吉林参、生晒参、白参、西洋参等。

( 4 )控制肿瘤

对一些未经治疗的晚期肿瘤或虽经治疗仍残存的肿瘤,或出现复发、转移者,中医治疗亦有使之好转或长期生存的报道。个案报道的肿瘤种类包括肺癌、肝癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、鼻咽癌、扁桃体肿瘤、恶性淋巴瘤、肾癌乳腺癌膀胱癌子宫颈癌以及脑肿瘤等。如能长期累积资料,对临床将有颇多参考价值;如能系统化,则更可能在治疗上提供新的方案[13,14]。

中西医结合规范化方案的探索

中西医结合治疗的出发点,是在充分评估中西医抗癌方法优缺点的基础上,有计划地将两者综合应用,发挥各自的优点,避免或减少不良反应,使患者得到更好的生存质量和更长的生存期。

(1)中西医结合治疗的实施

l )与手术结合

手术前后应用中药,在临床上的应用最为普及。术前用药,以提高患者体质,改善某些功能,使之能顺利手术为主。术后用药,则常以提高远期生存率为主。

手术切除与中药结合治疗文献甚多。如余桂清等曾报道晚期胃癌切除术后结合中药治疗,5 年生存率可达51 . 65 % , 10 年生存率达42.86 % [14]。又如林均华等报道22 例肝癌术后残留,应用中药治疗,5 年生存率仍可达29 . 4 % [15] 。

2 )与放疗结合

中药与放疗相结合,可减少放疗不良反应,提高放疗完成率和远期生存情况。

郝迎旭等报道,将适合放疗的肿瘤患者分成两组,一组单用放疗,另一组用放疗加中药。结果前者放疗完成率为63 . 3 % ,后者达84.5 %。此外,综合治疗组中,全身情况好转、消化道反应减轻、白细胞下降不明显、体重增加者都明显优于单纯放疗组。

对于鼻咽癌,邱杏仙等报道,用花粉加放疗鼻咽癌前瞻性随机研究,单纯放疗组2 年生存率为62 . 5 % ,综合治疗组为81 . 8 % ; 2 年无癌生存者,单纯放疗组为31 . 3 % ,综合治疗组为636 % ,差异十分明显[16]。

食管癌也有同样情况。单用放疗,其症状缓解率为60 % ( 30 / 50 ) ,病灶完全缓解率为42 % ( 21 / 50 ) ,部分缓解率为58 % ( 29 / 50 ) ;而综合治疗组,症状缓解率为80 % ( 40 / 50 ) ,完全缓解率为72 % ( 36 / 50 ) ,部分缓解率为28 % (14 / 50 ) ,差异也十分明显[17]。

3 )与化疗相结合

中药与化疗药物同用,也常可减轻化疗药物的不良反应,从而提高疗效。

孙桂芝等报道,应用化疗和中药治疗食管癌223 例,1 年生存率为42 % , 5 年生存率为7 . 1 % ;完全缓解率(CR )为56 % ,部分缓解率(PR )为8 . 1 %。另一组60 例,经化疗加中药治疗,中位生存期为9 . 4 个月[18]。

( 2 )中西医结合规范化方案的探索

近年,对我国的一些常见肿瘤进行了中西医结合规范化方案的探索,现举例如下,仅供参考。

l )胃癌

I 期:给予根治性手术,术前不用中药或化疗,术后中药以调理脾胃、益气养阴等为主。

II期:给予根治性手术,术前可短时间用中药,术后可化疗加中药,中药服用需观察至5 年。

III期:争取根治性手术,术前可予化疗或中药治疗。术后应予化疗、放疗、中药治疗等,并用中药长期巩固疗效。

IV期:如尚能切除,可做胃及被侵脏器切除;如不能切除,可做姑息性手术或改道。如不手术,可予中西医综合治疗。

2 )鼻咽癌

I 、II期:首选放疗,放疗后应用活血化瘀或益气养阴中药。

III期:可予放疗,或合并化疗,结合解毒消征、益气养阴等中药。

IV期:可予放疗、化疗、手术、中药、免疫等综合治疗,终末期则以中药治疗为主。

3 )食管、贲门癌

早期(0 期、I 期):肿瘤长度5cm 以下者以手术为首选,术后予疏肝理气中药。

II 期:肿瘤长度5cm 左右者,仍可手术,结合中药清热解毒、养阴等。

肿瘤长度>5 cm 者,特别是中上段,可以放疗为首选,结合活血化瘀或温养脾胃中药[19]。

晚期:可予化疗和中药。

活血化瘀中药治疗恶性肿瘤的思考

活血化瘀中药对肿瘤转移的作用一直存在争议。随着现代中医药对恶性肿瘤转移研究的不断深入,许多学者将注意力集中于血瘀证与肿瘤转移的关系上,进行了较多的探索和研究。迄今为止,各种研究结果并不一致,甚至截然相反。因此,活血化瘀法治疗恶性肿瘤尚需进一步探索。

活血化瘀中药治疗恶性肿瘤研究进展

目前,大部分学者是通过活血化瘀中药对肿瘤转移作用的研究来阐明血瘀证对肿瘤转移的影响。有研究证实活血化瘀中药能发挥抗肿瘤转移的作用,如川芎的有效成分川芎嗪能显著抑制B16-F10 黑色素瘤的人工肺转移[20] 。黄孔威等用赤芍A 和丹参与小量化疗药物合用,发现可以显著减少肿瘤的肺转移[21] 。

但更有不少临床和实验研究发现,活血化瘀中药对肿瘤血行转移有促进作用。韩俊庆等用活血化瘀中药合并放疗治疗鼻咽癌,发现活血化瘀中药组患者血行转移率是对照组的2.67 倍[22]。李俊德等对300 余例临床辨证为血瘀型的恶性肿瘤采取活血化瘀法治疗,或在放化疗的基础上配合活血化瘀中药治疗,结果发现其肿瘤转移发生率明显高于未采用活血化瘀中药的患者(P<0 . 001 )。故认为活血化瘀中药不适合用于恶性肿瘤的治疗[23]。

徐德成等对105 例气虚血亏型胃癌患者服用的活血化瘀药强度进行了研究,结果发现活血化瘀药强度与气血双亏型胃癌转移率呈正相关[24] 。

李学汤等观察了丹参复方丹参赤芍当归红花鸡血藤阿魏酸钠川芎嗪等对小鼠肝癌细胞形成肺转移的影响,结果发现大多数有促进转移的作用[25]。

傅乃武等报道,丹参对大鼠W256 肉癌细胞的血行扩散与转移有明显促进作用[26] 。

丁罡等报道丹参、赤芍中药可增强实验大鼠VEGF 的表达及肿瘤血管形成,促进肿瘤侵袭和转移发生[27] 。

张培彤等观察了川芎嗪、水蛭素、丹参酮IIA 和凝血酶对高转移人巨细胞肺癌(PGCL3 )细胞和低转移人肺腺癌(PAa )细胞的黏附和侵袭的影响,发现川芎嗪、水蛭素可促进肿瘤细胞对纤维蛋白基质的黏附,因而认为某些活血药有可能在某个环节上促进肿瘤细胞转移[28] 。

也有人认为,某些活血化瘀方药有促进肿瘤扩散和转移、降低免疫功能及加重出血的作用;在细胞免疫功能减退时,使用抗凝剂(包括活血化瘀药)溶解血栓及癌栓,可使癌栓中癌细胞释放入血流,耗竭机体免疫力,反而加速血行播散。

也有部分学者认为活血化瘀中药对肿瘤转移无明显影响。谷铣之等报道,活血化瘀中药配合放疗鼻咽癌患者的近期肿瘤转移率与单纯放疗组无明显差异[29]。

2000 ~2006 年,笔者在前期研究的基础上,通过建立两种血瘀证肝转移动物模型,观察了血瘀证对荷B16 黑色素瘤小鼠和荷W256 肉瘤大鼠脾原发肿瘤及肝转移的影响,并探讨了其作用机制[30-36]。

选择参三七醇提液和丹参注射液为具体研究对象,观察此两种活血化瘀中药对血瘀证肝转移的干预作用,以及对荷瘤动物血凝相关指标、肿瘤病灶VEGF 表达的影响,以进一步探讨参三七醇提液抑制恶性肿瘤的生长和肝转移发生的作用机制,诠释活血化瘀法在肿瘤治疗中的作用,为活血化瘀中药在肿瘤临床中的科学合理应用提供实验依据。结果发现:

① 两种血瘀证肝转移动物模型,既模拟了肿瘤转移的规律,又体现了传统中医的血瘀证特点,适合于中医血瘀证肿瘤转移的实验研究。

② 实验提示,在血瘀状态下,可在一定程度上抑制原发肿瘤的生长及 肝转移的发生。

③ 在血瘀状态下,荷瘤肝转移小鼠血清IL-18和HGF 的水平降低,可能干扰肝转移的过程。其机制可能为IL-18 水平降低,抑制肿瘤细胞与肝血窦内皮细胞的黏附;HGF 水平降低有可能抑制肿瘤细胞在肝内的生长、运动、侵袭,从而使荷瘤小鼠在血瘀状态下的肝转移受到抑制。

④ 在血瘀状态下,参三七醇提液对荷瘤肝转移大鼠的脾原发肿瘤的生长和肝转移有一定抑制作用(抑瘤率、肝转移阳性率和肝转移抑制率分别为23 . 02 %、30 %、65.39%)。参三七醇提液组在肉眼未见肝转移病灶的肝组织中VEGF 表达率较低。显示参三七醇提液有较好的干预肿瘤肝转移的作用。

⑤ 在血瘀状态下,丹参注射液对荷瘤肝转移大鼠的脾原发肿瘤的生长和肝转移的抑制作用不明显(抑瘤率和肝转移抑制率分别为19 . 9 %、23 . 08 % ) ,且肝转移阳性率较高(达90 % )。

⑥ 参三七醇提液和丹参注射液均有降低血瘀证荷瘤肝转移大鼠血浆血栓素B2(TXB2 ) 和6 -酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)的作用,而参三七醇提液的作用更为明显。此结果似与两者抑制血瘀证肝转移的作用相一致。

笔者的结论:

① 在血瘀状态下,可在一定程度上抑制原发肿瘤的生长及肝转移的发生。其机制可能与血瘀证荷瘤肝转移小鼠血清IL-18 和HGF 的水平降低,抑制了肿瘤细胞与肝血窦内皮细胞的黏附以及抑制了肿瘤细胞在肝内的生长、运动、侵袭,从而使荷瘤小鼠在血瘀状态下的肝转移受到抑制有关。

② 在血瘀状态下,参三七醇提液对荷瘤肝转移大鼠的脾原发肿瘤的生长和肝转移有一定抑制作用,在肉眼未见肝转移病灶的肝组织中VEGF 表达率较低,显示参三七醇提液有较好的干预肿瘤肝转移的作用。同样在血瘀状态下,丹参注射液对荷瘤肝转移大鼠的脾原发肿瘤的生长和肝转移的抑制作用不明显,且肝转移阳性率较高。

③ 血小板在肿瘤增殖、浸润和转移中起着重要作用。参三七醇提液对肿瘤肝转移的干预作用机制可能与该制剂明显降低血瘀证荷瘤肝转移大鼠血浆血栓素B2 ( TXB2 )和6-酮-前列腺素F1α的作用有关。

④ 对预防或治疗肝转移,应慎用活血化瘀药。丹参在肿瘤临床中的应用值得引起注意,应慎用或少用。而参三七这种既能改善血瘀证又能抑制肿瘤生长和转移的活血化瘀中药值得在肿瘤临床推广使用,其作用机制尚需深入研究。

⑤ 在血瘀状态下,对肿瘤机体可能有一定的保护作用。这一结论对传统活血化瘀中药在肿瘤临床的使用提出了挑战。由于活血化瘀中药的种类、成分十分丰富,对肿瘤细胞的侵袭和转移可能具有促进和抑制的双向作用,其机制更为复杂。

我们应发挥中医辨证论治的优势,要科学、合理、辨证地使用,使活血化瘀中药趋利避害,实现让肿瘤细胞既不易脱落又不易在远处黏附转移的效应,积极发挥其有利于防治肿瘤的作用。而明确各种活血化瘀中药的作用环节与机制可能是解决分歧的途径之一。

活血化瘀疗法在恶性肿瘤治疗和研究中的几点思考

运用活血化瘀方药治疗恶性肿瘤既符合辨证论治的原则,也应该有利于肿瘤侵袭与转移的防治。但是,目前有关活血化瘀方药对恶性肿瘤血行转移的临床和实验研究结论并不一致,甚至出现截然相反的结果。其原因可能是多方面的,但以下几点值得思考。

( l )中医辫证肿瘤证型的多样性

中医辨证论治恶性肿瘤的证型多样,不仅有瘀而且有痰,不仅有痰瘀而且有热毒,不仅有邪实而且有正虚。因此,虽然血瘀证候在肿瘤生长、侵袭和转移不同发展阶段都普遍存在,但在不同发展阶段证候变化会有不同特点,它在肿瘤发展过程中所处的地位会有所改变,因而不同时期应用活血化瘀方药对肿瘤的最终发展也会有所不同。

( 2 )活血化瘀方药作用广泛

活血化瘀方药除了具有“活血”的作用外,还有其他许多作用;有些活血化瘀药同时还有“止血”的作用。这类药物作用于肿瘤患者究竟发挥“活血”作用还是“止血”作用,还有待于进一步研究,间时,活血化瘀方药“活血”作用也有不同特点,至少可以分为补血养血、活血化瘀、攻瘀散血和破血祛瘀4 类。它们对患者血流动力学、血瘀证候的改善程度会有所不同,对肿瘤转移的作用就有一定的区别。

( 3 )活血化瘀方药成分复杂

活血化瘀方药本身就是一个多种成分的“复合物”,除含有活血化瘀的有效成分外,还含有许多具有其他特定功能的“无效”成分。而这些“无效”成分对肿瘤的生长、侵袭与转移是否会有影响,也是一个值得注意的问题。

( 4 )活血化瘀方药研究的标准不够规范

要进行活血化瘀方药对恶性肿瘤血行转移的研究,同时还必须加强活血化瘀方药的药理研究。肿瘤转移机制异常复杂,与肿瘤细胞的生物学特性及局部微环境等因素密切相关。有些肿瘤易转移,有些则不然;有些组织易被转移,有些组织则很少被转移。因此,进行活血化瘀方药对恶性肿瘤血行转移作用研究时,要统一标准,正确选择肿瘤病种,分析肿瘤发展不同阶段证候变化特点,研究肿瘤转移目标。

( 5 )活血化瘀中药抗肿瘤药理、药效学研究薄弱

活血化瘀中药及成分,由于药理、药效学的不同,对血瘀证肝转移的作用有一定的差异。所以不能一概而论地认为活血化瘀中药有无抗转移或促转移的作用。对某味活血化瘀中药而言,也有多种成分,其在复方中是否具有同样作用还未得到证实,也有可能在转移的不同阶段,可表现为抗转移、促转移或对转移无影响等不同作用。

( 6 )血液的高凝状态与血瘀证概念并不等同

血液的高凝状态并不完全等同于血瘀证,血液高凝状态对肿瘤转移的影响也并不能完全说明血瘀证对肿瘤转移的影响。在肿瘤转移的不同环节,血瘀证对肿瘤转移的影响可能是不同的。在某些阶段,血瘀证可能促进肿瘤转移,此时应用活血化瘀中药就可能抑制肿瘤转移;而在另外一些环节,血瘀证可能抑制肿瘤转移,此时应用活血化瘀中药就可能促进肿瘤转移。

( 7 )活血化瘀中药临床用药配伍多变

由于临床上一般不单独应用活血化瘀药,往往与益气药、养阴药等扶正类中药配伍应用,且许多中药具有双向调节能力。因此,中医往往认为可通过复方配伍趋利而避害。

活血化瘀类中药在恶性肿瘤治疗中应注意的问题

1 )应用活血化瘀类中药应与现代药理学结合,并在治疗中严格辨证施治,要结合现代医学对活血化瘀类药物研究的结果,对于有血管生成促进作用或有使恶性肿瘤细胞黏附作用的药物一定要禁用或慎用。

2 )辨证与辨病相结合,要重视不同癌症的中医病因病机,不能一概而论,见瘤即瘀。尤其是现代治疗,在应用活血化瘀类中药时应了解患者疾病的发展阶段和进行哪种治疗,即辨证要与放疗、化疗、手术结合起来。术后和化疗后的患者应以补气补血、扶正祛邪为主,慎用和禁用活血化瘀类药物;放疗的患者,为增加放疗的敏感性、提高疗效可选用活血化瘀类药物。但要注意发挥中医辨证论治的优势,通过复方配伍趋利避害,实现让肿瘤细胞既不易脱落,又不易在远处黏附转移的效应,发挥其有利于防治肿瘤的作用。

3 )活血化瘀药物对免疫系统的作用是双重的,既有抑制免疫的一面,又有促进免疫的一面。其促进免疫作用对抗肿瘤有利,而抑制免疫作用则不利于抗肿瘤。应尽量避免应用对机体免疫有抑制作用的药物,或者要同时加用具有免疫促进或保护作用的扶正固本中药,方可取得较好的效果。

4 )常规治疗原则要与个体化结合,注意观察血流动力学及血凝相关指标等如术后患者虽无气滞血瘀证,但实验室能证明处于高凝状态或血凝相关指标增高,为防止瘤栓、血栓形成以及肿瘤细胞的黏附,也可应用活血化瘀类药物。

5 )临床运用中应注意剂量问题。在笔者的前期研究中[30] ,发现大剂量组的参三七醇提液抑瘤作用不如中、小剂量组,提示临床运用活血化瘀中药治疗肿瘤时,应注意剂量适中,加大剂量不但不能有效地控制肿瘤,而且会增加出血或转移等机会,其机制值得进一步研究。

6 )活血化瘀方药要与抗肿瘤中西药合用,以抵抗其对癌细胞的扩散和转移的作用。此外,活血化瘀方药的广泛应用,应不排斥与其他治法药物的配伍应用,血瘀证也分新病、久病、寒热虚实,其形成有很多原因。在血瘀证辨证诊断的同时,应注意同时合并的其他兼证,如气滞、寒凝、痰浊、气虚、阴虚、阳虚等,在活血化淤方药治疗的同时,应相机合理地配伍其他治法。

7 )具有出血倾向的肿瘤,如肝癌胰腺癌白血病等,应用活血化瘀药时应慎重。若用之,也要注意配伍止血的中西药,以防出血。对预防或治疗肝转移,更应慎用活血化瘀药。

8 )活血化瘀药的应用贵在辨证用药,虽然中医认为瘀为肿瘤病理基础之一,但它不包括全部,有是证则用是药。鉴于笔者的实验结果,认为在肿瘤临床治疗中要合理、科学使用活血化瘀中药,特别对丹参更应慎用。

展望

大量的研究表明肿瘤与血瘀密切相关。血瘀是中医对疾病病因、病机的概念,而各种病邪作用于机体时,血瘀又是疾病的一种病理变化。肿瘤血瘀证的本质可能与血液循环障碍有关,外周循环异常、血液黏滞性和凝血功能亢进等可能是其很重要的表现形式。这些现代医学研究方法,为揭示中医血瘀证的本质提供了可靠的客观标准。

但肿瘤血瘀证毕竟不完全相同于其他疾病的血瘀证。肿瘤的发生发展,从中医传统理论和病因病机分析来看,多表现为“血瘀”,即“肿块”、“疼痛”和相应的舌象和脉象等。因而,长期以来,肿瘤的辨证多被局限于“血瘀证”,但活血化瘀的临床疗效并不令人满意,而副作用则较明显。

出于临床实践的需要,近20 年来,扶正固本法治疗肿瘤逐渐占据优势地位,从文献报告的数量上可见一斑。从临床疗效来看,似乎扶正固本法好于活血化瘀法,且无明显的副作用。

究其原因,笔者认为“血瘀”可能是机体发生肿瘤时的一种自我保护状态,有些活血化瘀中药有可能破坏或干扰了这种“自我保护状态”,起到了促进浸润和转移的作用。而扶正固本法较少影响或维护肿瘤机体的这种“自我保护状态”,故起到了“养正积自消”的疗效。

因此,应充分利用现代医学的检测手段,加强相关研究,把握肿瘤血瘀证的个性所在及其变化规律,以补充和丰富中医血瘀证的理论。在临床上科学、合理、辨证地使用和筛选有效的活血化瘀方药,提取单性活体,进一步探讨活血化瘀药物在治疗肿瘤血瘀证中的价值就显得尤为重要。

循证医学提供了极好的制订肿瘤活血化瘀治疗方案的方向,应该从中西医结合角度出发制订肿瘤血瘀证的诊断和治疗量化标准,运用前瞻、随机、对照的方法进行大样本的临床观察,以确定活血化瘀药对肿瘤转移的影响,使临床医师应用活血化瘀类药物有所遵循,发挥活血化瘀类药物治疗恶性肿瘤的作用,掌握好禁忌证。

明确活血化瘀方药的作用环节与机制是解决该类中药在肿瘤临床应用中观点分歧的唯一途径,要真正揭示活血化瘀中药的作用特点和机制是一项复杂的系统工程。在生命科学日益发展的今天,研究中药多组分、多靶点、多途径作用特点与基因蛋白表达的关系是研究的必然方向。

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