肿瘤医学:胰腺癌

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胰腺癌是较为常见的一种消化道恶性肿瘤,在美国,其年发病率约为10 / 10 万,病死率占所有恶性肿瘤的第4 位或第5 位。中国国内统计其年发病率也逐年升高。复旦大学附属中山医院2006 年一年收治的病例数已达200 余例,是20 世纪90 年代的4 倍多。胰腺癌早期缺乏典型的临床表现,待诊断明确后往往已属晚期,现已被公认为是60余种主要恶性肿瘤中预后最差的。自然病程的中位生存期仅4-6 个月,而根治手术后的5 年生存率也始终徘徊在10 % 左右。虽然对胰腺肿瘤的影像学诊断技术有了较快的发展,根治手术切除率也有了很大的提高,但总的预后并未发生明显改观。

胰腺癌病因尚不明确,吸烟、饮酒、慢性胰腺炎、高脂肪和高蛋白饮食、遗传家族史可能与其发病相关。胰腺癌患者的糖尿病发病率增高,但是这两者之间的关系目前尚存有争议。胰腺癌以男性多见,男女之比为(l.5-2.1):1,且好发干40 岁以上的中老年人。

病理

病理特征

胰腺癌的组织类型以导管腺癌最为常见,约占90 %。大约70 %的导管腺癌位于胰头部。肿瘤质地硬,界限不清,多为灰黄或灰白色,切面可有砂粒感。肿瘤周围可以有比较明显的间质增生和纤维化,并可伴有慢性胰腺炎的表现,这可能与肿瘤阻塞了周围的胰腺导管有关。黏液性非囊性癌(胶样癌)、印戒细胞癌腺鳞癌未分化癌、巨细胞癌及肉瘤样癌常被认为是导管腺癌的变异体。其他少见的类型还有腺泡细胞癌、胰胚细胞癌等。

胰腺癌在确诊时,肿瘤直径往往已达到3cm 以上,并常有局部淋巴结和远处转移。肿瘤可沿胰管或胰内淋巴管扩散,在胰内也可能存在多个癌中心。胰体尾部的癌或肿瘤在发现时往往体积更大,且远处转移更为多见。胰腺癌对周围血管、淋巴管、神经和周围器官的侵犯较为常见,早期即可出现淋巴转移以及肠系膜上血管、门静脉、肝动脉、腹腔干的侵犯,中晚期时可累及下腔静脉、腹主动脉。多数病变在早期就有周围器官的累及,如胆总管下段受累、受压,出现梗阻性黄疸,病变也可累及十二指肠、胃、脾、空肠、横结肠、肾、肾上腺等。此外,胰腺癌的嗜神经生长也是其重要的生物学特性,肿瘤往往会因侵犯周围神经丛,而导致腹痛和背部疼痛。

AJCC 的TNM 分期(2002 年)

T ― 原发肿瘤
TX 原发肿瘤无法评估
T0 无原发肿瘤的证据
Tis 原位癌
Tl 肿瘤限于胰腺内,直径<2 cm
T2肿瘤限于胰腺内,直径大于2cm
T3肿瘤超出胰腺范围,但没有累及腹腔干和肠系膜上动脉
T4 肿瘤累及腹腔干或肠系膜上动脉(不可切除的原发肿瘤)

N ― 局部淋巴结
NX 局部淋巴结情况无法评估
N0 无局部淋巴结转移
Nl 有局部淋巴结转移

M ― 远处转移
MX 远处转移情况无法评估
M0 无远处转移
Ml 有远处转移

临床分期

0期Tis N0 M0
I期 T1 N0 M0, T2 N0 M0
II期 T3 N0 M0
III期 T1 N1 M0, T2 N1 M0, T3 N1 M0
IV A期 T4 任何N M0
IV B期 任何T 任何N M1

临床表现

早期胰腺癌多无明显症状,随着肿瘤的发展,可有不同的临床表现。而临床表现则与肿瘤的部位、大小及分期关系密切。

肿瘤可以导致胰管或胆管的梗阻而使胰管或胆管内压力增高,或侵犯胰包膜导致腹痛或腹部不适。当肿瘤侵犯腹腔神经丛,可出现持续剧烈的腰背部疼痛,患者可因疼痛出现蜷曲位以缓解疼痛,且这样的疼痛以夜间明显。同时,肿瘤导致周围胰腺组织慢性炎症,也可能是引起疼痛的机制之一。

梗阻性黄疸是胰头癌的突出表现。黄疸往往是胰头癌的首发症状,但并不是胰头癌的早期症状。肿瘤越接近壶腹部,黄疸出现就越早。由于肿瘤生长,黄疸一般呈进行性加重。同时有尿色加深,呈浓茶或酱油色,大便颜色变浅,甚至呈陶土色。皮肤、巩膜有黄染,可有疹痒。梗阻严重时,可以在右侧肋下扪及肿大的胆囊。偶尔可以出现急性胆管炎或急性胰腺炎的表现。

肿瘤常导致胰液、胆汁的排泄受阻,由此可引起一系列消化道症状如食欲减退、消化不良、腹泻、便秘、恶心、呕吐等。食欲减退、消化不良加之肿瘤的消耗,患者可出现明显的消瘦。肿瘤也可侵犯十二指肠,导致消化道的梗阻、出血。

胰腺癌由于出现症状常较晚,确诊时大多已经失去了手术机会,其晚期症状可出现明显的恶病质表现,如可扪及上腹部肿块、腹腔积液征阳性、锁骨上淋巴结肿大、直肠指检可扪及盆腔转移病灶等,若有骨转移时可出现明显的局部疼痛。

检查与诊断

患者可因肿瘤消耗导致贫血。肿瘤若阻塞胆道出现梗阻性黄疸,可有血清胆红素的升高,尤其是以结合胆红素的升高为主。但是如果梗阻严重时,黄疸可导致严重的肝功能损害,以致出现肝细胞性黄疸,血清非结合胆红素也会有明显的升高。在血清胆红素升高的同时,可以伴有尿胆原的升高,以及血清碱性磷酸酶谷丙转氨酶谷草转氨酶的升高。少数早期胰腺癌的患者,也可因胰管梗阻而出现一过性的血淀粉酶、尿淀粉酶的升高,部分患者可有血糖、糖耐量检查的异常。

很多肿瘤标记与胰腺癌相关,如CEACA19-9CA125 等。其中,CA19-9 相对敏感性和特异性较高,但是CA19-9在某些良性疾病中也会出现升高,因此不能作为确诊的依据。此外也有部分胰腺癌不表达CA19-9 ,因此CA19-9不宜作为一个筛查的指标,可作为一个治疗后的随访指标。一些研究也表明,术后或化疗后CA19-9的水平同胰腺癌的预后相关。术后CA19-9的降低至正常,往往提示预后较好;手术后或化疗后,CA19-9若再度升高,往往提示疾病的复发或进展。另有一些研究发现,一些癌基因抑癌基因的表达或突变,同胰腺癌的发生和发展有密切的关系,如胰腺癌组织可以有较高水平的k-ras基因第12 位密码子突变。这方面的研究可能会给胰腺癌的早期诊断带来希望。

超声检查是胰腺癌首选的无创影像学检查。但由于受到肠道气体的干扰,超声检查对腹膜后位胰腺疾病的诊断还是存在一定的局限性;同时超声检查也受到检查者自身因素、超声检查设备的影响。对于超声检查发现有胆管扩张,而没有发现明显的胆石症者,应高度警惕是否存在胰头癌的可能。目前,采用内镜超声检查(EUS )可以提高对胰腺癌的检出率。内镜超声引导下的细针穿刺(EUS guided FNA )是在内镜超声基础上同细胞学检查结合的诊断方式,相对CT 引导下经皮穿刺具有较高的敏感性和特异性,同时其针道播散和胰瘘等并发症的发生率相对较低。对于诊断困难的胰腺占位性疾病可采用此方法。

螺旋CT 是常用的胰腺癌影像学诊断手段。随着CT 技术的不断提高,目前已经有可能发现直径< 1 cm 的胰腺肿瘤。动态螺旋CT 结合三维成像技术,可以直观地显示胰腺肿瘤和其周围血管的关系,对于判断肿瘤的可切除性具有重要的价值。MRI 在空间分辨率上不及多排螺旋CT ,磁共振胆道成像( MRCP )能显示胆道、胰管梗阻的部位、扩张的程度,对诊断有一定的价值。正电子发射体层成像(PET )除了可以发现胰腺肿瘤外,对于发现转移性病灶有其独特的价值。已有研究表明,PET 对于胰腺癌手术后局部复发、腹腔转移灶及肝外转移的诊断价值优于CT和MRI。但是.对于肝脏转移灶的诊断价值不如CT和MRI,而且由于价格昂贵、限制了其应用。

内镜逆行胰胆管造影(ERCP)除能直接观察到十二指肠及乳头部的情况和病变外,还可通过造影显示胆道系统和胰管的解剖和病变,同时对病灶可取活组织病理学检查,也可以收集胰液进行脱落细胞、酶学、生物化学和基因等方而的检测。

经皮肝穿刺胆管造影(PTC )及引流(PTCD )适用于有梗阻性黄疸的胰腺癌患者,操作者可在X 线或超声设备引导下实施穿刺。一方面PTC 可行造影检查,具有一定的诊断价值;其次通过置管引流可以改善肝功能情况,减轻黄疸,是合并有重度梗阻性黄疸的胰头癌患者重要的术前准备措施之一。

选择性动脉造影对胰腺癌的诊断有一定的参考价值,但是随着CT 技术的提高,其地位己经下降。常规的胃肠钡餐造影对胰腺癌的诊断价值有限,往往只能发现晚期病例,在胰头癌晚期可有十二指肠套扩大,或十二指肠呈反“3 ”形改变。

此外,由于一些胰腺癌可能会同时存在影像学技术难以发现的微小腹腔播散灶或肝脏转移灶,可以在手术前行腹腔镜探查。腹腔镜下超声检查也己经开始逐步进人临床应用阶段。

尽管目前有上述多种诊断方式,胰腺癌的早期诊断仍然是摆在广大胰腺肿瘤外科医师面前的难题。除了期待新的诊断技术的诞生外,或许对如下高危人群的重点检查可能是目前较为可行的方法;

① 年龄>40 岁,有上腹部非特异性不适。

② 有胰腺癌家族史者。

③ 年龄在60 岁以上.无家族史,无肥胖.而突发糖尿病患者,特别是一些不典型糖尿病,并很快形成胰岛素抵抗者。已有文献报道,约40 % 的胰腺癌患者在确诊时伴有糖尿病。

④ 目前有人认为,慢性胰腺炎在小部分患者中是一个重要的胰腺癌前病变,特别是有慢性家族性胰腺炎和慢性钙化性胰腺炎史的患者。

⑤ 导管内乳头状黏液瘤亦属胰腺癌前病变。

⑥ 患有家族性腺瘤息肉病者。

⑦ 良性病变行远端胃大部切除者,特别是术后20 年以上的人群。

⑧ 吸烟、大量饮酒,以及长期接触有害化学物质等均是胰腺癌的高危人群。

治疗

胰腺癌预后差,手术切除率低,早期容易出现远处转移和局部浸润,术后易复发转移,应强调综合治疗的观念。

手术治疗

手术切除可能是治愈胰腺癌的重要手段。根据胰腺肿瘤的性质、部位、侵犯的范围等可有多种术式的选择。随着手术技术、重症监护、营养支持等水平的不断提高,胰腺癌围手术期死亡率、并发症发生率已大大降低,目前国内、外主要的胰腺癌诊疗中心的胰十二指肠切除术的围手术期死亡率多在l %左右或更低。

1) Whipple手术 即经典胰十二指肠切除术(pancretoduodeneetomy, PD ) , 1935 年由Whipple首创。目前是治疗胰头癌的基本术式,其他不同术式都是在此基础上进行改进的结果。手术切除范围包括胰头(含钩突)、远端胃、全段十二指肠、屈氏韧带以下20cm的空肠、胆囊和下段胆总管。本术式也适用于壶腹部肿瘤。消化道重建多采用Child法,即按胰肠、胆肠、胃肠的顺序进行吻合。由于胰腺癌易侵犯胰周大血管及后腹膜,且早期极易淋巴结转移及胰周神经侵犯,而该术式仅局限于切除胰头肿瘤及与胆总管右侧的淋巴结,不涉及血管切除,所以手术切除率低,术后复发率高,5 年生存率低。

2 )根治性胰十二指肠切除术 由于传统的Whipple 手术治疗胰腺癌疗效不佳,部分学者希望通过扩大手术切除或清扫范围以提高手术生存率,并提出了不同的手术方式,如区域性胰腺切除、扩大的(或广泛的)胰十二指肠切除、联合血管切除重建的胰十二指肠切除等。尽管如此,目前各种扩大的术式名称及切除范围尚无统一的标准。而根治性胰十二指肠切除术比较能概括上述方式的基本方式及范围,近年来也逐渐得到国内、外学者的认可。

该术式切除范围:① 门静脉左侧2-3cm 处切断胰腺;② 在肝总管处切断胆道以及门静脉和肝固有动脉“骨骼化”。清扫肝门处的淋巴结及脂肪组织(图42-2 ) ;③ 1/2 远端胃、十二指肠、近端空肠10cm及右半大网膜;④ 完整切除胰腺钩突(图42-3 ) ;⑤ 清扫肝总动脉及腹腔干周围淋巴结;⑥ 清扫肠系膜上动脉右侧软组织;⑦ 清扫下腔静脉、腹主动脉与左肾静脉三角间的淋巴组织(图42-4 )。目前普遍认为,广泛淋巴结清扫有可能提高早期胰腺癌患者(I 、II期)的手术效果,改善生存状况。但对于较为晚期的病例,这种术式并不能产生良好的临床效果[3]。

3 )区域性胰腺切除术 由于解剖位置的关系,胰腺癌极易侵犯门静脉(肠系膜上静脉),这也是以往胰头癌切除率低的主要原因。1973 年,Fortner 提出了胰腺癌联合门静脉(PV )、肠系膜上静脉( SMV )、肠系膜上动脉(SMA )、肝动脉(H )、腹腔干(CA)等血管切除的区域性胰腺切除术,极大地提高了胰腺癌的切除率。Fortner等提出的区域性胰腺切除术的分型为:① 0 型,胃全胰切除(包括远端胃、胆囊胆管、脾及后腹膜淋巴结清扫);② I 型,胃胰部分切除或全部切除+SMV 节段切除重建+后腹膜淋巴结清扫(图42-5);③II型,分为3 个亚型,IIa 型为I 型+SMA 部分切除重建,IIb 型为I 型+CA 和(或)HA 部分切除重建,IIc型为I型+CA 和SMA 部分切除重建。

对于该术式的疗效目前尚存在着较大争议。有学者认为,肿瘤与静脉无法分离,并不能说明静脉是否真正受侵犯,有时为肿瘤侵犯,有时则为炎症性粘连,如为前者,即便是两者勉强分离,在和血管的接触而部分患者仍有肿瘤细胞残留:而对有些静脉血管真正受累的患者,如肿瘤未侵及内膜,连同血管一并切除仍可取得较好的疗效。鉴于上述原因,目前一般认为,对于种瘤侵犯门静脉或肠系膜上静脉的病例,如果侵犯范围在2cm以内或累及血管周径<1 / 3 者,且无手术禁忌证,估计能达到切缘阴性,术者又具有良好的手术技巧,可考虑行胰腺癌联合门静脉(PV )、肠系膜上静脉(SMV )血管切除术,这样可使更多的患者获得根治性切除的机会。,但对于以下情况即便是连同血管一并切除,患者的生存率也并无改善:① 术前影像学检查显示血管闭塞,肿瘤包裹血管,血管受累长度>2 cm 或血管内膜明显受侵犯者;② 任何的胰周动脉受侵犯者;③ 术中发现除血管受侵犯外,肿瘤局部侵犯严重难以达到切缘阴性者。

4 )保留幽门的胰十二指肠切除术

1978 年,Longmire 和Traverso提出了保留幽门的胰十二指肠切除术(PPPD )。保留胃、幽门及十二指肠球部,在幽门下方2cm切断十二指肠。其他与Whipple手术一致。一般认为,由于PPPD 切除范围小,术后消化道激素的分泌更接近生理状态,可防止经典PD 术后的营养性并发症以及减少其他术后井发症、如碱性反流性胃炎、倾倒综合征等,从而提高了患者的生活质量。但是,由于手术保留幽门,可能影响幽门上、下淋巴结(N。5、6 )的清扫;部分胰头癌患者,因肿瘤直接侵犯十二指肠球部及幽门,可能会降低手术的彻底性;由于手术可能会影响幽门及十二指肠球部的血供和迷走神经鸦爪神经丛的完整性,部分患者可能发生术后胃排空延迟。因此,PPPD早否能作为胰头癌的标准术式,目前尚无定论。

从目前资料看[4], PPPD 与传统的Whipple 手术相比,两者手术并发症(包括胃排空延迟)、死亡率及术后长期生存率均接近,但术后早期生活质量前者优于后者。所以对于小胰腺癌患者,PPPD 可能是合适的选择;而对于肿瘤>4 cm ,估计幽门上、下有淋巴结转移或肿瘤已侵犯十二指肠球部的患者,仍需行Whipple手术。

5 )全胰切除术(total pancreatectomy , TP )

该术式治疗胰腺癌的合理性至今仍存在争议。赞成者认为部分胰腺癌为多中心,该术式可清除胰腺的所有肿瘤细胞,并可彻底清扫胰周淋巴结;此外还可避免胰腺切除术中最为严重的胰漏并发症的发生。反对者则认为只有少数胰腺癌为多中心(10% - 15%) ,且目前胰漏发生率已显著下降,即便发生胰漏,绝大多数经非手术治疗方式均可痊愈;且该术式术后需长期使用胰岛素替代治疗,消化功能差。目前,多数学者认为与传统胰十二指肠切除术相比全胰切除术并不能提高长期生存率,生存质量也明显下降,所以不主张全胰切除。除非术中胰腺残端有肿瘤残留(术中冷冻切片证实),或残留胰腺已无法保留以及胰腺残端无法满足胰肠吻合的条件者,则可考虑行全胰切除术。

6 )胰体尾切除术(distal pancreatectooy , DP )

该术式是治疗胰体尾肿瘤的常用方法 。由于胰体尾癌早期多无明显不适,待出现症状就诊时大多数已属晚期,根治手术切除率低。对I、II期患者行根治性切除加淋巴结清扫并联合其他辅助治疗,可提高患者5 年生存率。此外,由于胰体癌易侵犯腹腔干,对于这类患者,有学者根据全胃切除手术中的Appleby术式,提出了联合腹腔干切除的胰体尾切除术(改良Appleby 手术),即切除胰体尾的同时一并切除腹腔干。目前该术式的疗效尚不清楚[5] ,临床应用应十分慎重。

7 )姑息性手术

对不能行根治性手术的患者,可根据情况行胆肠吻合、胃肠吻合、腹腔神经丛阻滞等,以改善患者的生活质量及为放化疗提供条件

化疗

在胰腺癌的综合治疗中占有重要地位,现有的资料表明,无论是胰腺癌切除术后还是无法切除的胰腺癌患者,化疗对提高生存率均有一定的帮助。胰腺癌化疗可分为胰腺癌的术后辅助化疗及术前辅助化疗(新辅助化疗)。临床应用的化疗药物种类及配伍方案较多,可经外周静脉输入的全身系统化疗,也有经门静脉或肝动脉的区域性化疗。由于多数临床研究不是严格意义上的前瞻性双盲对照研究,所以得出的结论也各不相同。

根据目前少数大宗病例数的前瞻性双盲对照试验结果,比较公认有效的方案为单用吉西他滨(gemcitabine )或吉西他滨与5-Fu 的组合,两者疗效相似。在根治性切除的胰腺癌患者中,单用吉西他滨6 个疗程,每疗程3 周,每周静脉输入1 000mg/m2时,3 年及5 年无瘤生存率分别达23 %及16 %[6]。胰腺癌的新辅助化疗目前研究得较少,从少数研究结果看,可以降低胰腺癌的术前分期,提高手术切除率,但对患者的长期生存率并无显著的影响。对于手术无法切除的胰腺癌患者,化疗可以部分缓解疼痛症状,但对其生存期的延长极其有限。

放疗

是胰腺癌综合治疗的另一个重要手段,一般与化疗配合施用,且部分化疗药物如5-Fu 及吉西他滨等可以起到放疗增敏剂的作用。放疗可分为术前、术中及术后放疗。放疗对降低肿瘤分期、提高生存率、缓解疼痛症状均起到一定作用。但目前尚无统一的方案。适形增强放疗(intensity modulated radiation therapy, IMRT )又称调强放疗,是近年随着CT 技术及三维适形放疗技术的发展而兴起的新技术,这项技术可以根据肿瘤三维外形调整放疗区域,增加放射剂量,均匀照射肿瘤组织,并最大限度地减少正常组织的放疗损伤,是目前胰腺癌放疗的先进手段。

姑息治疗

对终末期胰腺癌患者,应按照癌痛三级镇痛的原则予以镇痛治疗。有骨转移者,可试用放射性核素内放疗。有梗阻性黄疸者,可行PTCD 或ERCP 减黄治疗。

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参考资料

  • 现代肿瘤学(第三版),第42章,胰腺肿瘤与壶腹周围肿瘤,汤钊猷主编,复旦大学出版社,ISBN: 9787309080964, 2011年7月1日出版