肿瘤医学:胰岛素瘤

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胰岛素瘤是胰腺神经内分泌肿瘤中最常见的。男、女性的发病率几乎相等。绝大多数胰岛素瘤位于胰腺,在头、体、尾中均匀分布。异位胰岛素瘤占2 %-3 % ,主要位于十二指肠、脾门或胃结肠韧带中。发病年龄20-75 岁,平均45 岁。百万人平均发病率为0.8-0.9 。

病理

胰岛素瘤通常有包膜,质地坚实,表面呈黄灰色。通常直径为10 ~15mm ,约有30 % > 1 cm 。组织学上肿瘤包含分化良好的B 细胞索或巢,与正常胰岛难以鉴别。电镜下胰岛素瘤细胞有内分泌细胞中常见的致密颗粒。约10 %的胰岛素瘤是恶性的,但从组织学上难以与良性肿瘤相鉴别。恶性胰岛素瘤的诊断依据是发现有局部侵犯或远处转移。大多数胰岛素瘤为单发,约10%为多发,多发性胰岛素瘤的患者往往合并I 型多发性内分泌肿瘤。

临床表现

1935 年,Whipple提出了与胰岛素瘤相关的三联征(Whipple triad ) ,即禁食时出现低血糖症状;发作时血糖低于2.5 mmol / L ;静脉注射葡萄糖后症状缓解。胰岛素瘤在血糖水平较低时,依然自主性合成和分泌胰岛素,导致自发性低血糖和典型的临床症状。这些症状可分为两大类:① 低血糖诱导的儿茶酚胺释放症状(catecholamine-surge symptoms),如震颤、易怒、虚弱、出汗、心动过速和饥饿感;② 神经低血糖症状(neuroglycopenic symptoms),如人格改变、木僵、惊厥、意识模糊和昏迷。长期频繁的低血糖发作往往会导致神经系统的永久性损害。

检查与诊断

诊断胰岛素瘤的标准方法是:在严格监控下禁食,期间患者可饮用无热量的饮料。每6h 测定血糖和血胰岛素水平,禁食持续72h 或直到出现神经低血糖症状为止。此时,男性患者的血糖应<2.5 mmol /L,女性应<2 mmol / L ;同时,血胰岛素浓度处于与血糖浓度极不相称的高水平,胰岛素(µU / ml )与血糖(mg/dl )的比值应>0.3 。该比值在胰岛素瘤的诊断中非常重要,因为在胰岛素瘤症状发作时,血胰岛素浓度的绝对值往往并不高。在一些正常的肥胖个体中,由于胰岛素的抵抗作用,胰岛素与血糖比值可升高,与胰岛素瘤的表现相似。鉴别的方法是,在这些个体中,即使在持续禁食的情况下,血糖值也不会<2.5mmol/L。

测定血前胰岛素C-肽的水平也有助于诊断胰岛素瘤。约90 %的胰岛素瘤患者血液循环中前胰岛素浓度占总循环胰岛素浓度的比例>24%,循环中前胰岛素活性>40 % ,往往提示恶性胰岛素瘤。C – 肽的水平反映了B 细胞的活性。对诊断困难的患者,可行C-肽抑制试验:给受试患者注射成品胰岛素以产生低血糖,当血糖浓度<2 mm/L 时,正常人内源性的胰岛素和C-肽的分泌将降低50 %-70 % ,而胰岛素瘤患者C-肽的分泌不被抑制,大部分胰岛素瘤患者此时C-肽的水平>1.2ug/ml。该方法使用得当,可使95 %的胰岛素瘤患者得到诊断。

激发试验对禁食试验阴性的患者有一定的诊断价值,静脉注射葡萄糖酸钙(15mg/kg),在正常人中不会导致血糖改变,在超过90 %的胰岛素瘤患者中,4小时内将导致低血糖和高胰岛素血症。

鉴别诊断

主要需与可导致低血糖的其他疾病进行鉴别,如慢性肾上腺功能不全、脑垂体功能低下、胃大部切除术后的倾倒综合征、注射胰岛素或服用磺脲类药物。出现精神症状时,需与精神疾病、癫痫等鉴别。值得特别提出的是低血糖症,该病多发生在与胰岛素密切接触的年轻女性中,如护士或糖尿病患者的亲属。此类患者血中C-肽的水平低,前胰岛素水平正常,经常可测得胰岛素抗体。该病的预后欠佳,患者鲜有能恢复正常生活的。

治疗

胰岛素瘤的术前定位方法

一旦高胰岛素血症的诊断明确,下一步就是如何确定高胰岛素的来源,即确定肿瘤的确切位置。可应用的非创伤性检查方法包括 B超、CT、MRI和放射线核素扫描等;创伤性检查方法包括选择性血管造影、多段门静脉采血测定胰岛素等。这些方法或能提供肿瘤的精确图像,或能提供肿瘤位于胰腺哪一段的信息[31]。

腹部B超:检查方便、价格便宜,但对胰岛素瘤不敏感,阳性率仅20%-40%,可做筛选之用。

CT和MRI检查:由于肿瘤的血供丰富,胰岛素瘤在增强CT图像上是高亮区域。由于肿瘤较小,CT的阳性率并不是很高。但在发现较大的肿瘤和肝转移灶方面CT较有价值。MRI在诊断胰岛素瘤方面并不比CT优异,在T2加权图像上表现为高亮区。

奥曲肽(octreotide)标记放射性核素扫描:部分胰岛素瘤上有生长抑素受体,用111铟标记的奥曲肽经静脉注射后可与肿瘤结合,通过γ照相机可探测到肿瘤的位置。但由于胰岛素瘤上的生长抑素受体有限,该方法的敏感性仅60%左右。

选择性动脉造影(肠系膜上动脉和腹腔动脉):对胰岛素瘤有较高的诊断价值,其诊断的敏感性各医学中心的报道不一,从90%到50%不等。但特异性较高,在造影片上表现为造影剂浓集。由于术中超声技术的应用,选择性血管造影的应用已减少。

经门静脉采血测定胰岛素:将导管经肝脏插入门静脉,沿其在胰腺上的分支多点采血,测定胰岛素浓度。胰岛素浓度较外周血高50%,即提示胰岛素瘤位于该静脉引流的胰腺区域。该方法曾是定位胰岛素瘤的最有价值的方法,但只能提示肿瘤的大概位置,准确率约为75%。该方法价格昂贵,而且会导致腹腔出血等并发症,目前已较少应用。

选择性动脉内注射钙离子激发试验:首先经动脉插管行胰血管造影,确定哪支动脉灌流胰腺的哪些区域,然后分别经相应的动脉注射钙离子,同时从肝静脉采血测胰岛素浓度。如肿瘤位于某动脉供血区域内,当该动脉注入钙离子时,在30秒内,肝静脉内胰岛素的浓度将显著升高。目前的初步研究结果提示该方法能可靠地确定肿瘤的位置。

内镜超声和术中B超检查:这是两项应用于胰岛素瘤诊断的新技术,尽管积累的临床资料有限,但提示它们对胰岛素瘤的定位诊断极有价值。加州大学的研究显示,术中超声对胰岛素瘤的定位准确率达91%,高于其他各种技术。克利夫兰临床医学中心的Hashimoto等提出,对胰岛素瘤无需术前定位诊断,术中探查加术中超声即可发现绝大多数的胰岛素瘤。

内科治疗

胰岛素瘤的诊断一旦明确,就应采取措施避免低血糖的发生。增加进食的次数,包括夜间唤醒患者进食、多食用植物纤维性食物以延长吸收时间,均可减少低血糖的发作次数。二氮嗪(diazoxide)可直接抑制B细胞分泌胰岛素来提高血糖水平,初始剂量为每天3mg/kg,分2-3次服用,最终可达到每天600-800mg。二氮嗪导致的水、钠潴留作用,可用噻嗪类利尿药对抗,后者通过抑制胰岛素的分泌,对二氮嗪有协同作用。由于二氮嗪可导致术中低血压,应在术前一周停用。奥曲肽在治疗婴儿胰岛细胞增殖症中有良好的效果,但对成人胰岛素瘤的疗效欠佳。

外科治疗

胰岛素瘤一经诊断明确,就应考虑手术治疗。胰岛素瘤是少见疾病,很少外科医师有丰富的手术经验,必须在手术以前对患者所有的资料做仔细的回顾,对手术的困难有充分的估计,并有相应的处置措施。手术的目的是找到肿瘤并予以切除。

充分显露胰腺,必要时切断脾韧带游离脾脏以便仔细检查胰尾。胰岛素瘤肉眼看是黄褐色,呈樱桃样肿块。但由于绝大部分肿瘤埋在胰腺实质中,肉眼检查不能发现。触摸检查时,与周围胰腺组织比较,肿瘤略显坚实结节样。如肿瘤位于胰头部或比较小,通过触摸较难发现。术中检查的最佳方法是术中超声,与回声较强的胰腺组织相比,胰岛素瘤回声较低。通过术中超声,手术者不仅可确认肿瘤的位置,而且可判断肿瘤与胰管、肠系膜上静脉等重要结构的关系,从而确定正确的手术入路。如术中扪诊、超声仍不能发现肿瘤,可分段取门静脉、脾静脉血标本快速测定胰岛素浓度,有助于发现肿瘤。

由于胰岛素瘤大多为良性,找到肿瘤后行肿瘤摘除术即可,尤其是位于胰头部的肿瘤。摘除时沿肿瘤包膜逐步分离,仔细结扎止血,避免损伤大的血管和胰管以减少术后并发症。对胰体尾部的肿瘤,必要时可行胰体尾切除术。对胰头部较大的肿瘤可行十二指肠切除术。

有些学者推荐,在肿瘤定位不清的情况下逐步切除胰腺组织,同时术中密切监测血糖水平,以判断胰岛素瘤是否被切除。笔者认为这样做不可取,手术的目的是精确地切除肿瘤,而不是切除健康的胰腺组织。

恶性胰岛素瘤通常较大,合并局部浸润、淋巴结转移和远处转移(肝或腹膜)。如没有远处转移,在切除原发灶的同时清除胰周转移淋巴结,往往可使患者获得治愈,即使无法切除转移灶,对原发灶的减瘤手术常能明显缓解症状,这是因为并非所有的转移病灶都有分泌胰岛素的功能。

术中不常规输入葡萄糖溶液,以免影响血糖监测。应多次测定血糖,如过低时,可静脉输入50 %葡萄糖20 ml。切除肿瘤后15min、30 min 、lh 、2h 和3h 分别测定血糖水平,如较切除肿瘤前血糖水平达2.5 mmol/L以上,提示肿瘤已全部切除。

预后

恶性胰岛素瘤切除后,中位生存期约为5 年。生长抑素类制剂如奥曲肽,对控制低血糖有一定疗效。辅助化疗或许有延缓肿瘤生长和缓解症状的作用,疗效尚难以预测。有报道称,链佐星氟尿嘧啶( 5-Fu )联用,其有效率达63 %[31] 。

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参考资料

  • 现代肿瘤学(第三版),第42章,胰腺肿瘤与壶腹周围肿瘤,汤钊猷主编,复旦大学出版社,ISBN: 9787309080964, 2011年7月1日出版