肿瘤医学:胆囊癌

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胆囊癌是最常见的胆道恶性肿瘤,发病率逐年上升,占胆囊手术的2 % ,占全部尸解病例的0.5 %。主要发生在年龄大于50 岁的中老年,女性患者为男性患者的3 倍多。

病因

胆囊癌的病因尚不清楚。据流行病学调查资料统计与胆囊癌发病相关的危险因素有年龄、性别、种族、饮食、激素、细菌感染、肥胖、糖尿病胆囊结石等。根据1997 年6 月至2001 年5 月间上海市胆道癌全人群病例对照研究结果[1],既往有胆囊疾病史者患胆囊癌的危险性升高,调整的比数比(OR )为2.2 ( 95 %可信限1.3 -3.6 )。糖尿病患者患胆囊癌的危险性增加,OR 为1.5 ( 95 %可信限0.9-2.5 )。肥胖(BMI > 25 )者患胆囊癌的风险亦增加,OR 为(95 %可信限1-4 )。

在分析饮食与胆囊癌的关系时发现,腌制品摄入,尤其是腐乳可能会增加胆囊癌的发病风险,而新鲜蔬菜,尤其是葱属类蔬菜对胆囊癌起保护作用,以大蒜头、洋葱的保护作用较为显著,且女性比男性更为明显。喝茶在女性显著降低胆囊癌的风险(OR = 0.56 , 95 %可信限,0.38 - 0.83 ) ,而在男性则不明显。在日本,人们注意到油腻食物爱好者可增加胆囊癌的危险性。Kowalewski 报道,给仓鼠口服亚硝基胺可诱发胆囊癌,同时在胆囊内植入人工胆固醇晶体结石,胆囊癌的发病率高出10 倍以上。

较多学者报道.消化道内存在的或感染的胆汁中的厌氧菌― 梭状芽胞杆菌,能使胆酸脱氧而转化为去氧胆酸石胆酸,两者与致癌物质多环芳香烃的结构相似。Moosa等提出,胆囊结石合并感染时,细菌作用于胆汁,可产生胆蒽甲基胆蒽,亦为强烈的致癌物质,能诱发胆囊癌。Fortner 等将甲基胆蒽注入狗的胆囊内,结果引起胆囊癌;由此可见,某些化学性物质的致癌作用不容忽视。胆囊慢性炎症使黏膜上皮发生反复损伤→再生修复→上皮异型化→癌变的过程是胆囊癌发生的又一种推理。

胆囊结石与胆囊癌的关系更引起人们关注。胆囊癌合并胆囊结石的发生率在25 %-95 % ,多数在50 %-70 % ,而胆囊结石病例中有1.0 %-6.3 %合并胆囊癌。其机制可能为结石长期刺激胆囊黏膜导致慢性炎症和癌变,也可能导致胆囊排空障碍、胆汁淤滞,加上细菌感染等因素,使胆酸转化成有致癌作用的物质。

胆囊腺瘤、腺肌瘤、胰胆管连接异常、瓷性胆囊均易伴发胆囊癌,已取得共识。

病理

早期胆囊癌为黏膜息肉样病变,直径绝大多数> 10mm ,以单发为主,多位于胆囊颈部。中期胆囊癌向胆囊壁内浸润性生长,胆囊壁局部增厚,质地僵硬。切面见肿瘤处黏膜已破坏,壁内有灰白色实质性脆性病灶组织。有时癌沿囊壁环状浸润生长,使胆囊腔呈葫芦样;有时癌呈覃状向腔内生长,或呈乳头状,像菜花样充满胆囊腔。晚期胆囊癌则穿破胆囊浆膜面,向周围肝实质浸润性生长,或累及肝、胆总管致梗阻性黄疸;或浸润十二指肠、结肠肝曲、腹壁。在组织学上大多数胆囊癌为腺癌(70.2 % ) ,其次为乳头状腺癌、黏液腺癌和腺鳞癌等[2]。按瘤细胞分化程度的差异,可分为高、中、低分化腺癌。

许多研究表明,肿瘤预后除与瘤细胞的分化程度和形态结构有关外,瘤细胞的生物学行为和肿瘤进展情况均显著影响患者的预后。根据肿瘤侵犯深度和有无转移,Nevin 于1976 年将胆囊癌分为5 期[3]。

I 期 肿瘤仅侵犯黏膜层的原位癌
II期 肿瘤侵犯到黏膜下层和肌层
III期 肿瘤侵犯至胆囊壁全层,但尚无淋巴结转移
IV期 胆囊壁全层受累及,合并胆囊管周围淋巴结转移
V 期 肿瘤侵犯至肝或其他脏器伴胆总管周围淋巴结或远处转移

国际抗癌协会(UICC )颁布的2002 年第6 版恶性肿瘤TNM 分类标准中胆囊癌的TNM 分类如下

T ― 原发肿瘤
Tx 原发肿瘤不能确定
T0 无原发肿瘤证据
Tis 原位癌
Tl 肿瘤侵犯固有层或肌层
T1a 肿瘤侵犯囚有层
Tlb 肿瘤侵犯肌层
T2 肿瘤侵犯肌肉周围结缔组织,扩散未超出浆膜或未累及肝
T3 肿瘤穿透浆膜,和(或)直接侵犯肝脏,和(或)直接侵犯l 个邻近器官或组织,如胃、十二指肠、结肠、胰腺、大网膜、肝外胆管
T4 肿瘤直接侵犯门静脉或肝动脉主干,或侵犯2 个或更多的肝外器官或组织

N ― 区域淋巴结
NX 区域淋巴结不能确定
N0 无区域淋巴结转移
Nl 有区域淋巴结转移。区域淋巴结包括胆囊管淋巴结、胆总管周围淋巴结、肝门部淋巴结、胰头周围淋巴结、十二指肠周围淋巴结、门静脉周围淋巴结、腹腔动脉和肠系膜上动脉周围淋巴结
M ― 远处转移
MX 不能确定远处转移的存在
M0 无远处转移
M1 有远处转移

G ― 组织病理学分级
GX 分级不能确定
GI 高分化
G2 中分化
G3 低分化
G4 未分化

分期标准 0 期 Tis N0 M0
IA 期 T1 N0 M0
IB 期 T2 N0 M0
IIA 期 T3 N0 M0
IIB 期 Tl-3 Nl M0
III期 T4 任何N M0
IV期 任何T 任何N M1

国内钱礼、日本胆道外科学会、美国抗癌联合会都提出了胆囊癌的分期标准。因目前国内多采用Nevin 的分期标准,故不赘述。

胆囊癌的恶性程度较高,具有生长快和转移早的特点。胆囊癌淋巴转移发生极早,肿瘤位于黏膜层时约60%即可发生转移,其发生率随肿瘤侵犯深度增加而上升,总发生率为25 %-85 %。胆囊癌的淋巴结转移途径见图[4]。

胆囊淋巴回流一般不上行至肝门部。累及肝门部者均属晚期肿瘤。肝脏转移亦是最常见的方式,发生率为65 %-90 %。原发病灶可经胆囊床直接侵犯肝实质,或肿瘤细胞经胆囊深静脉回流至肝方叶,表现为近原发病灶处肝内局部肿瘤形成,伴或不伴卫星结节。癌亦可沿胆囊颈管下行至胆总管,在胆总管内壁种植,造成梗阻性黄疸。有时癌阻塞了胆囊管后可继发感染,产生急性胆囊炎,很难与急性结石性胆囊炎相鉴别。此外,癌尚可侵犯神经、腹膜或向更远处转移。

临床表现

早期胆囊癌缺乏临床症状,往往在B 超检查后发现胆囊隆起性病变才引起医师和患者的注意。出现临床症状时主要有中上腹及右上腹隐痛、胀痛、不适、恶心、呕吐、暖气、乏力、纳差等,一旦出现右上腹包块、黄疸、腹腔积液、消瘦等症状,提示已属晚期。

国内邹声泉等对430 例胆囊癌调查分析表明,临床症状表现为上腹痛者占87 % ,恶心、呕吐者占31 % , 黄疸者占31 % ,消瘦者占28 % ,右上腹包块者占22 % ,低热者占19 %。因半数以上的胆囊癌伴有胆囊结石,结石性胆囊炎的症状有时掩盖了胆囊癌的表现,甚至发生急性胆囊炎,切除的胆囊经病理切片检查才发现为胆囊癌。近些年来,在腹腔镜胆囊切除术和小切口胆囊切除术甚至开腹胆囊切除术后才发现胆囊癌的报道日益增多,这种情况称意外胆囊癌[5,6],其防治应引起人们的重视。

当胆囊管阻塞或癌累及肝脏或邻近器官时,有时可在右上腹扪及坚硬肿块。如癌侵犯十二指肠,可出现幽门梗阻症状。当癌直接累及肝外胆管或发生胆管转移时,可出现梗阻性黄疸。

诊断

对胆囊癌的早期诊断首推超声波检查,B 超检出胆囊的最小病变直径为2 mm ,能对胆囊内隆起性病变的大小、部位、数目、内部结构及其与胆囊壁的关系清楚显示,凡病变>10 mm ,形态不规则,基底宽,内部回声不均,呈单发性或合并有结石,有自觉症状者应高度怀疑早期胆囊癌。彩超能检测到胆囊癌块及胆囊壁的彩色血流,并测及动脉频谱,可与最多见的胆固醇性息肉相鉴别。超声内镜则经胃或十二指肠壁观察胆囊壁情况,图像更为清晰。超声还可引导细针穿刺进行细胞学检查。中晚期胆囊癌B 超检查时更容易被发现。胆囊癌的声像图可分为5 型,即小结节型、覃伞型、厚壁型、实块型和混合型。超声还是随访病变大小变化的最简易手段。

CT 是胆囊癌的重要诊断手段。厚壁型胆囊癌常呈局限性、不对称、不规则增厚,增强时扫描均匀程度不如慢性胆囊炎。结节型胆囊癌可见突入胆囊腔内的结节,多发或单发。结节的基底部与胆囊壁呈钝角,结节局部的胆肝界面胆囊壁增厚,增强扫描时结节影明显强化或不均匀强化。肿块型胆囊癌整个胆囊腔闭塞,平扫时肿瘤组织密度为30-50 Hu ,与肝组织比较呈低密度,增强后肿瘤强化。合并胆囊结石时尚可显示肿瘤内的结石影。CT 还能显示胆囊癌浸润肝实质的深度、范围,肝内转移病灶,肝内胆管是否扩张以及肝十二指肠韧带周围、后腹膜淋巴结有无肿大等。

胆囊癌的MRI 表现分3 种类型:胆囊壁浸润增厚型、腔内型和肿块型。前者胆囊壁的增厚多为局限性、不规则性。腔内型主要表现为突向腔内的肿块,可以有较宽的不规则的基底。肿块型表现为胆囊区的不规则肿块,胆囊的基本形态往往消失。胆囊癌病灶在T1WI 多表现为稍低或等信号,T2WI表现为中等度的高信号。胆囊癌强化较明显,且持续时间较长。T2WI上胆囊周围脂肪层的消失提示侵犯。胆囊癌出现黄疸时,宜行磁共振胆管成像,以了解胆管受侵犯的部位和范围,供决定治疗方案时参考。

口服胆囊造影对早期胆囊癌的发现率低,对中晚期胆囊癌则胆囊常不能显示。如能显示罗-阿氏窦,则可提示为腺肌瘤。对中晚期胆囊癌,经内镜逆行胰胆管造影(ERCP )可确定肝外胆管是否累及。选择性肝动脉造影对早期胆囊癌诊断并不敏感,因为一旦发现肿瘤血管已多属晚期。血清CA19-9值的显著增高也可作为一项辅助诊断指标。术中探查是诊断胆囊癌的重要手段。因为不少胆囊癌病例缺乏特异性症状,术前未作出确诊,多因胆囊结石或胆囊息肉做胆囊切除时才发现为胆囊癌。因此,手术医师应常规检查每一个胆囊切除标本,先观察胆囊的大体轮廓有无异常;然后按照胆囊壁有无局限性增厚区、有无硬结或肿块;最后剖开胆囊壁,观察黏膜是否光滑,有无隆起样病变,疑为肿瘤时取病灶组织做冷冻切片或快速石蜡切片病理检查,根据结果作相应的处理。这是预防意外胆囊癌发生的关键步骤。

至今,胆囊癌的早期诊断率仍低,据上海市胆道癌研究协作组资料统计[7],390 例胆囊癌中0期13 例(占3.3 % ) , I 期44 例(占113 % ) ,共计57 例(占14.6 % ) ,其中意外胆囊癌36 例(占63.2 % )。因此,为提高早期诊断率,应通过卫生宣教,使内科、外科、B 超医师和患者提高对胆囊癌的警惕性。胆囊结石患者应每半年B 超检查1 次,观察胆囊壁无癌征象,必要时行CT 增强扫描。对于充满型胆囊结石、胆囊萎缩等难以看清胆囊壁情况者,建议早些手术。而胆囊癌高危人群,如胆囊颈部结石嵌顿、胆囊结石>3 cm 、胆囊息肉样病变>10mm 、胆囊腺瘤、腺肌瘤、胆囊壁局限性增厚>5 mm 、瓷性胆囊等,宜及时切除胆囊,去除隐患。

治疗

早期诊断、活检和手术方法规范、综合治疗是提高疗效,改善预后的重要环节。

胆囊肿块可位于胆囊床,也有位于底、体部游离缘,可位于腔内,也可已穿透浆膜层,或浸润肝、结肠肝曲、胃十二指肠、肝外胆管等毗邻器官。因此,活检时应遵循整块切除胆囊、避免胆汁外流、癌细胞播散和种植的原则,不应剖开胆囊取组织活检。当术前彩超、CT 、MRI 等影像学表现和术中探查高度怀疑胆囊癌时,宜在胆囊肿块周围正常肝、胃、肠组织处解剖和分离:对胆囊游离缘肿块,可用电刀将胆囊从胆囊床上全层切下;对胆囊床处肿块,直径<1 cm 者,按上述方法切下胆囊;直径>1 cm或向肝脏浸润性生长者,行肝楔形切除;当胆囊肿块向横结肠、十二指肠、胃窦部呈浸润性生长、紧密粘连时,行胃肠壁部分切除。胆囊及周围组织整块切除后,送冷冻切片病理检查,根据肿瘤病理分期,确定肝部分切除和淋巴结清扫范围。最难与胆囊癌相鉴别的是黄色肉芽肿性胆囊炎和胆囊胃、十二指肠瘘,可在肿块处用穿刺活检针取材,行冷冻或快速石蜡切片病理检查,穿刺孔用化学胶封堵。

胆囊癌的治疗方法有手术、化疗、放疗、介入治疗等。对Nevin I 、II 、III 、IV期胆囊癌患者,手术是主要的治疗手段。即使是Nevin V 期患者,只要没有腹腔积液,低蛋白血症,凝血功能障碍和心、肺、肝、肾的严重器质性病变不应放弃手术探查的机会。

( 1 )单纯胆囊切除术

单纯胆囊切除术仅适用于术后病理报告胆囊壁癌灶局限于黏膜者或虽然累及肌层,但癌灶处于胆囊底、体部游离缘者。对位于胆囊颈、胆囊管的早期胆囊癌,或累及肌层而位于胆囊床部位者,应再次手术,将胆囊床上残留的胆囊壁、纤维脂肪组织清除,同时施行胆囊三角区和肝十二指肠韧带周围淋巴清扫。

( 2 )根治性胆囊切除术

适用于Nevin III、IV期胆囊癌患者。切除范围包括:① 完整的胆囊切除;② 胆囊三角区和肝十二指韧带骨骼化清扫;③ 楔形切除胆囊床深度达2 cm 的肝组织。

( 3 )胆囊癌扩大根治性切除术[9,10]

适用于Nevin V 期胆囊癌患者。手术方式视癌累及的脏器不同而异。如侵犯肝实质较浅,可附加施行肝IV、V 段下段切除;如侵犯肝实质较深、较广,可施行右半肝或右三肝叶切除术;如累及肝外胆管、结肠、十二指肠,则将受累及的器官部分切除,必要时甚至施行胰十二指肠切除。需采用扩大根治术者大多病情已属晚期,病变范围大,淋巴转移广,常伴有黄疸和低蛋白血症,要保证手术的彻底性和安全性,需要在术前和术中对病情有精确的评估,又要具有精良的肝胆外科手术技巧和对手术并发症的处理能力,否则,不宜贸然采用。

( 4 )胆囊癌姑息性手术

为解除梗阻性黄疸,可切开肝外胆管,于左、右肝管内置入记忆合金胆管内支架,或术中穿刺胆管置管外引流。为解除十二指肠梗阻,可施行胃空肠吻合术。

胆囊切除术后发现的意外胆囊癌的处理是一值得关注的新问题。张玲等[11]报道意外胆囊癌41 例,均再次施行改良的Glenn 根治性胆囊癌切除术,第2 次手术后1 年生存率为100 % , 3 年生存率为53.8 % , 5 年生存率为17 , 5 %。充分说明意外胆囊癌再手术的必要性。但在操作上又必须考虑:① 肿瘤的病理分期。在查阅原始病历资料、术前影像学资料、手术记录、病理报告后,病理分期为pTis 。、pTla ,不必再手术。但位于胆囊颈或胆囊管的癌,或为pTlb 、pT2,因存在淋巴结转移的可能性,仍需再次行根治性切除。如为pT3 则行根治或扩大根治性切除。② 癌是否已播散。对胆囊破裂、癌组织破碎、行胆囊大部切除而对残留黏膜烧灼处理者,因癌细胞已明显在手术野播散,难以达到根治性切除的目的,也不宜再手术。

( 5 )化疗

胆囊癌的化疗缺乏大宗病例的报道,文献上常用的化疗药物有氟尿嘧啶(5-Fu)、多柔比星( ADM )、丝裂霉素(MMC )及亚硝基脲类等。可经静脉给药,或在术中于胃于二指肠动脉内置管药泵皮下植入后给药。术中取小块癌组织进行化疗药物敏感性测定(如MTT法),可指导化疗药物的选择。根据我们的检测结果,胆囊癌的化疗药物敏感性如下:表柔比星(EADM ) 77.8 % , MMC 66.7 % ,卡铂(CP ) 667 % ,顺铂(DDP ) 66 , 7 % ,多柔比星(ADM ) 44.4 % , 5-Fu 22.2 % ,甲氨蝶呤(MTX)11.1 %[12]。

( 6 )放疗

胆囊癌对放疗有一定的敏感性,故手术可辅加放疗。方法有术前、术中和术后放疗。胆管有部分阻塞征象者慎用或不用,胆管完全阻塞者应在植入胆管内支架或内支撑管后进行。

( 7 )介入疗法

胆囊癌已失去手术机会时,尚可采用介入性胆管引流术,经皮、经肝或经十二指肠乳头切开置入镍钛形状记忆合金胆管内支架解除梗阻性黄疸。采用介入性肝动脉插管进行区域动脉灌注化疗。

( 8 )术后综合治疗

胆囊癌的切除范围有限,且容易发生后腹膜淋巴结和肝脏转移,术后宜辅助化疗。根据化疗药敏试验结果,联合应用2 种药物进行化疗,能取得一定的疗效。即使癌复发或转移,出现梗阻性黄疸,亦可经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)或经皮肝穿刺胆道引流(PTCD )途径植入胆管内支架。如果出现十二指肠梗阻而患者一般情况尚可时,可行胃空肠吻合。

预后

胆囊癌的预后取决于早期诊断、病理类型和分期、手术方式以及术后综合治疗。根据上海市胆道癌研究协作组资料[7],0 期(13 例)、I 期(44例)患者术后5 年生存率分别为100%和58.7 %。II期( 66 例)、III期(89 例)患者1 年、3 年、5 年生存率分别为76.9 %、42.3 %、40.2 %和34.9 %、9.2 %、9.2 %。而IVA 期(37 例)、IVB 期(127 例)患者仅为32.4 %、13.5 %、13.5 %和15%、7.1 %、7.1 %。行根治性切除术(69 例)l 年、3 年、5 年生存率分别为58.5 %、42.8 %和40.7 % ,而仅行单纯胆囊切除术( 183 例)分别为56.1 %、31.3 %和31.3 %。胆囊未切除者(127 例)1 年生存率仅14.8 %。

上述资料是在78 例意外胆囊癌仅行单纯胆囊切除尚未再手术情况下的随访结果,如果对其中大部分患者进行再手术,又能在术后进行规范性综合治疗,胆囊癌的疗效有望可以进一步提高。

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参考资料

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