甲状旁腺肿瘤及增生

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甲状旁腺肿瘤及增生是一组发生于甲状旁腺的疾病。 组织病理学检查能确定甲状旁腺亢进症的病理类型,是鉴别甲状旁腺增生甲状旁腺腺瘤甲状旁腺癌的经典方法。近年来,甲状旁腺肿瘤及增生的免疫组织化学标记、分子病理学研究进展迅速。临床影像学技术的发展使甲状旁腺疾病的术前诊断更为准确,术中测定的甲状旁腺激素水平可作为评估手术疗效的指标。

甲状旁腺功能亢进以甲状旁腺细胞增生和甲状旁腺激素(Parathyroid hormone , PTH )产生和分泌增加为特征。甲状旁腺疾病非常少见,以前的研究不多。近年来,随着影像诊断技术的进步和分子病理学研究的深入,文献报道有所增加。

甲状旁腺功能亢进的临床类型

甲状旁腺功能亢进的临床类型包括原发性甲状旁腺功能亢进(primary hyperparathyroidism , P-HPT )、继发性甲状旁腺功能亢进和特发性甲状旁腺功能亢进3 种类型。

1 . P-HPT

P-HPT最常见病理类型为腺瘤(单腺体疾病), 占77 %-91 % ;其次为甲状旁腺增生(多腺体疾病), 占10 %-21 % ;甲状旁腺癌最少见,仅占0 . 5 % - 5 . 2 % ;最近有双或多腺瘤的报道,占1 . 9 %-15%[1]。甲状旁腺功能亢进时高水平的PTH 通过加强肾脏和小肠对钙的重吸收,增加骨钙的动员,导致高钙血症和低磷血症;临床表现为骨质疏松症、纤维囊性骨炎、肾结石和肾钙质沉着症等症状。

P-HPT也与心血管系统的结构和功能性的疾病相关联。甲状旁腺腺瘤与癌的临床特点不同。如果同时存在骨骼和肾脏受累、预部肿块、严重和难以控制的高钙危象应警惕甲状旁腺癌的可能[2]。甲状旁腺瘤女性发病率较高,男女之比为1:3~4 ,而甲状旁腺癌的发生率无性别差别[2] 。P-HPT发病率随年龄增长而上升,超过70 岁人群的发病率大于5 %。绝经后妇女的发病率约为3 %。

2. 继发性甲状旁腺功能亢进

继发性甲状旁腺功能亢进发生于慢性肾脏疾病患者、低血钙症和1 , 25 ( OH ) 2 D3 缺乏者及甲状旁腺代偿性功能亢进者。多数继发性甲状旁腺功能亢进病例表现为4 个甲状旁腺的弥漫性增生,但也可呈小结节样增生。

3. 特发性甲状旁腺功能亢进

特发性甲状旁腺功能亢进指不明原因的甲状旁腺功能亢进,病理学表现为多腺体增生。在长期的继发性甲状旁腺功能亢进基础上可产生自主性功能性结节。

甲状旁腺疾病的组织病理学特点

规范的甲状旁腺病理标本检查是正确诊断甲状旁腺疾病的基础。新鲜的甲状旁腺标本应去除腺体周围多余的脂肪组织,以准确获得病变腺体的质量,但又不能影响到评估手术切缘,测量应精确到毫米。标本应间隔2~3 mm 切开,所有切面都应仔细检查。当观察到腺瘤中甲状旁腺的残留组织边缘时,穿越血管极的横切面特别有用。显微镜观察依照下列程序:① 确认甲状旁腺组织。② 评估这一腺体是否细胞增多。③ 低倍镜下的结构是弥漫分布、单个结节还是多个结节。④ 实质细胞类型、结构和核特征。⑤ 间质脂肪的分布和数量。⑥ 是否符合甲状旁腺癌的特征。⑦ 手术切缘根据需要可进行脂肪染色、电子显微镜观察和分子生物学检查。要与甲状旁腺鉴别的组织主要包括淋巴结、脂肪组织、甲状腺和异位胸腺。

1. 正常甲状旁腺

90 %的正常人有4 个甲状旁腺,分上下和左右2 对,分别由第4 咽囊和第3 咽囊发育而来。甲状旁腺组织总质量,女性平均为(142 ± 5 . 2 ) mg ,男性平均为(120 ± 3 . 5 ) mg ;若单个腺体质量大于60 mg ,则要考虑为异常。腺体表面有薄层结缔组织被膜,实质细胞排列成条索状或巢团状,分为主细胞和嗜酸性细胞,主细胞可有透明胞质(水样透明细胞)。

2 . 甲状旁腺增生

通常整个腺体内的主细胞呈弥漫性或结节性增生,病变累及多个腺体。大约50 %的病例中增生的腺体呈对称性增大,其余为不对称性增大。腺体大和不对称增生时与腺瘤的鉴别单靠组织形态学很难鉴别。单个增大腺体的质量可在0.15g 以上,甚至超过10g 。弥漫性或结节性增生时间质脂肪细胞明显减少。在主细胞增生的病例中,75 %为散发性,25 %为遗传性[3 ]。几乎所有的家族性甲状旁腺功能亢进均为主细胞增生。水样透明细胞增生比较特殊,增生的腺体内有大小不等的囊腔,囊壁内衬单层水样透明细胞。

3. 甲状旁腺腺瘤

甲状旁腺腺瘤是良性肿瘤,一般下甲状旁腺更易受累。腺瘤质量0 . 2~1.0 g ,直径可<1 cm ,也可> 3cm ,大体为椭圆形或豆状的红棕色单个结节,质地比正常腺体硬,但比淋巴结或甲状腺组织软。显微镜下实质细胞以主细胞、嗜酸性细胞和移行嗜酸性细胞组成,常见有几种细胞混合组成。瘤细胞排列成巢状、囊状或片状,核通常比周围正常甲状旁腺细胞的核大,70 %的病例可见到核分裂象,但无病理性核分裂。腺瘤的细胞核可出现异型性,而甲状旁腺增生时一般无核的异型性。腺瘤包膜外有一圈受压的甲状旁腺组织,但未见到受压的甲状旁腺组织并不能排除甲状旁腺腺瘤。

甲状旁腺腺瘤的组织学变异亚型包括嗜酸性腺瘤、脂肪腺瘤和水样透明细胞腺瘤等。不典型甲状旁腺腺瘤是指肿瘤具有某些甲状旁腺癌的特征,如宽大纤维间隔和细胞增殖活性增强,但缺乏明确的包膜和(或)血管浸润[4 ]。

4. 甲状旁腺癌

甲状旁腺癌是非常罕见的恶性肿瘤,确切病因不明,可能与放射线照射、遗传性疾病,如甲状旁腺功能亢进-鄂肿瘤综合征(hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome , HPT-JT )和家族性甲状旁腺功能亢进有关。有文献[1] 报道,甲状旁腺癌的5 年生存率为50 %~85 % , 10 年生存率为35 %~40 %。

大多数甲状旁腺癌的诊断根据手术后石蜡切片确定,在手术前或手术中诊断甲状旁腺癌非常困难。尽可能避免单独依靠冰冻切片诊断甲状旁腺癌;但是,冰冻切片检查能向外科医师提供恶性肿瘤的可能性,以致在初次手术时能够整块切除病变组织,以获得最佳手术效果。含有癌组织的甲状旁腺腺体不被用于自体移植。甲状旁腺癌手术治愈率为50 % ,局部的复发率为33 %-78 % [ 2 ]。甲状旁腺癌可转移至局部淋巴结,血行转移至肺、肝、骨和胸膜等部位。具有分泌功能的甲状旁腺癌常导致严重的高钙血症,引起严重的肾脏疾病、心律失常和胰腺炎等而导致死亡。一般甲状旁腺癌对放疗和化疗不敏感。

甲状旁腺癌大体为不规则形,质地坚硬,切面灰白色。通常癌的体积比腺瘤要大,一般直径>3 cm , 质量为2~10g 。癌的纤维包膜厚,并由宽大的纤维间隔分隔瘤体。显微镜下癌细胞比正常主细胞大,核通常为单一形态,核的多形性比腺瘤更多见。细胞核的异型性明显,染色质呈团块状,核仁大而明显,核分裂象常见,但仅根据核分裂象多少不能作为鉴别癌和腺瘤的唯一依据,因为甲状旁腺增生和腺瘤都可出现核分裂象。如核分裂活跃(> 1 个核分裂/每10 个高倍视野),提示需进一步仔细寻找甲状旁腺癌的其他特征,如局部钙化、囊性变、凝固坏死、包膜和血管的浸润等。

Castleman 最先提出区分腺瘤和癌的组织学标准,其包括宽大的纤维小梁、核分裂数目、包膜和血管侵犯,但这些改变并非癌所特有。有研究[4 , 5 ] 指出,在腺瘤和增生的腺体中也可出现核分裂。Bondeson 等[6] 的研究指出,20 %的甲状旁腺癌并无宽大的纤维间隔和小梁状生长方式。有学者[4 . 7 ]认为,最可靠的恶性特征是血管浸润、神经周围侵犯或直接侵犯邻近软组织。确凿的包膜侵犯也高度提示为甲状旁腺癌。

对异常甲状旁腺组织一般不建议进行细针穿刺,尤其当临床怀疑为恶性肿瘤时,因穿刺可能导致组织退行性改变和存在癌细胞通过细针穿刺道播散的危险。

甲状旁腺肿瘤研究

1、克隆性研究

最初认为甲状旁腺肿瘤是多克隆起源,运用X 染色体活性分析和DNA 多态性评估可证明甲状旁腺腺瘤为单克隆性,而弥漫性增生趋向于多克隆性。但是在多结节性增生中的某一结节可以为单克隆性。甲状旁腺癌通常为单克隆性增生[8 ] ,进一步研究证实多克隆性增生性病变可发展为单克隆性增生。在甲状旁腺增生中,克隆性分析与组织学诊断之间没有一个直接的联系[9] 。高达30 %~40 %的甲状旁腺增生被证实为单克隆性,因此,细胞的单克隆并不意味是肿瘤。

2、 免疫组织化学标记物

用PTH 、嗜铬素A 和突触素免疫组织化学标记甲状旁腺细胞和肿瘤为阳性表达,但是不表达甲状腺球蛋白(thyroglobulin , TG )、降血钙素和甲状腺转录因子1 。同时选择PTH 、TG 等标记物进行免疫组织化学染色有助于鉴别甲状旁腺、甲状腺以及位于该解剖位置的其他肿瘤。

细胞周期标记物Ki-67 是目前公认的肿瘤细胞增殖的特异性指标,许多恶性肿瘤存在Ki-67过表达。Ki-67 决定细胞通过G1→S 调定点,调控细胞周期。有研究[1,7]表明,甲状旁腺肿瘤的Ki-67指数>5 % 则恶性和复发的风险增加。MIB-1 是一种抗Ki-67抗原的单克隆抗体,P27 低表达和MIB-1 指数高有助于区分甲状旁腺腺瘤与癌[10]。

P-HPT 的影像学检查

在过去的几年中,核医学、B 超和术中测定甲状旁腺激素(intraoperative paradhyroid hormone assay , IOPTH )使散发性甲状旁腺功能亢进患者的评估和治疗发生了戏剧性改变。Tc99m标记的甲氧基异丁基异睛( Tc99m sestamibi scan,99Tc-MIBI )可以单独使用(单示踪),也可以与另一种同位素联合使用(双示踪)。利用图像删减技术提示异常腺体的解剖位置。MIBI 扫描对单个甲状旁腺疾病、大腺体、结节性腺体和相对高增殖率的腺体判断更为准确。B 超常与MIBI 联合用于术前甲状旁腺定位,其对散发性甲状旁腺功能亢进患者的敏感度为80 %左右[31] 。

手术治疗

手术中也可采用B 超定位。Irvin 等[32]1991 年关于IOPTH 的运用使即时证实手术成功成为可能。根据手术前的定位,切除肿瘤后5~10 min 抽血测PTH ,若其值下降至术前最高值的50 %以下则表明手术成功,即表示所有异常的甲状旁腺组织已被切除,而不需双侧探查4 个腺体。最初IOPTH 随微创手术而流行,但最近因费用高且不能完全避免手术失败的可能性而使其作用受到争议[33, 34]。

由于单个腺体病变造成的P-HPT 所占比例高,因此单侧手术及微创手术直接进行甲状旁腺腺瘤切除术已成为一种趋势;与传统的双侧手术方式相比,其长期疗效还有待进一步研究。

根治性切除肿瘤是治疗甲状旁腺癌的关键,初次手术时将肿瘤组织完整切除,可以减少局部复发,延长患者生存时间。家族性甲状旁腺功能亢进的病例需要完整的颈部探查和颈部胸腺切除,术后仍需要病理医师和临床医师的紧密合作,进一步评估和随访。

参考文献

胡娜,金晓龙. 甲状旁腺肿瘤及增生的临床病理学研究进展. 上海文通大学学报(医学版)Joumal of Shanghai Jiaotong University (Medical Science) , 2011, 31:1041-1046.