涎腺肿瘤

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涎腺肿瘤或称为唾液腺肿瘤指发生于涎腺的良性或恶性肿瘤。涎腺肿瘤在头颈部肿瘤中占3 %-12 % ,约占全身肿瘤的1.2 %。约80 %的涎腺肿瘤位于腮腺,10 %位于颌下腺,l %在舌下腺,其余分布在小涎腺,其中最常见的受累部位为腭。涎腺多形性腺瘤是最常见的涎腺肿瘤,约占所有涎腺肿瘤的一半,Warthin瘤次之(30 %);涎腺黏液表皮样癌是最常见的恶性涎腺肿瘤(35 % ) ,涎腺腺样囊性癌紧随其后(20 % )。治疗以手术为主,放疗和化疗有可能提高疗效。早期诊断、及时治疗是治愈恶性涎腺肿瘤或显著延长患者生存期的关键。

概述

涎腺又称唾液腺,是分泌唾液的腺体大涎腺有3 对,即腮腺颌下腺舌下腺小涎腺又称副涎腺,其分布广、数量多,主要在口腔、鼻旁窦以及气管等处的黏膜下。涎腺肿瘤绝大多数起源于腺体,少数可来自涎腺的间质、血管和淋巴网状组织,如血管瘤恶性淋巴瘤神经鞘瘤等。头颈部的恶性肿瘤有时可以转移至腮腺内或颌下区淋巴结,易误认为涎腺肿瘤,应仔细鉴别。涎腺肿瘤的治疗主要是外科手术。外科医师对涎腺肿瘤的病理类型、生物学特性、临床分期以及局部解剖需有充分的了解,才能采用相应的手术方式。近年来随着对涎腺肿瘤认识的提高,手术的指征及规范化逐渐趋向统一,其疗效进一步改善。但由于解剖部位和病期的限制,对有些较晚期的肿瘤单纯手术的疗效仍不理想。近10 年来国内外一些医院开展了手术加放疗和化疗的综合治疗,显著提高了这类肿瘤的切除率和患者的生存率[1]。随着对肿瘤生物学的认识和靶向治疗的兴起,针对涎腺肿瘤的靶向治疗药物的临床试验也正在进行。

涎腺的组织学与解剖学特点

涎腺的功能单位是分泌性腺泡和相关的导管及肌上皮细胞,腺泡可以分为浆液性、黏液性和混合性3 种。浆液性腺泡由楔形细胞构成,它们围成一个腔,是闰管的起始点,其主要分泌物是淀粉酶。黏液性腺泡细胞胞质透明,其分泌物也通过闰管排出。闰管在常规组织切片中常不明显,它们由单层立方细胞衬附,闰管与较大的纹管相延续,纹管衬覆的细胞呈高柱状,这些细胞的基底部具有与唾液的成分修饰相关的胞质皱褶。纹管与小叶间的排泄管汇合,后者衬附假复层柱状上皮,常含有少许黏液细胞[2]。

肌上皮细胞,或称篮细胞,有收缩功能,位于基膜和腺泡细胞的基底部胞膜之间,在HE 切片中形态不一且不易观察。它们含有平滑肌肌动蛋白、肌球蛋白和中间丝,包括角蛋白-14。角蛋白-14的免疫组化显示这些细胞呈星状,有长的树枝样突起包绕腺泡。肌上皮细胞也围绕闰管,但其在纹管外围是否存在尚未确定。超微结构显示,肌上皮细胞的胞质含肌球蛋白微丝,其走行与细胞的外表面平行。肌上皮细胞在涎腺肿瘤发生中的作用越来越受到重视,同时由于肌上皮细胞在形态学上的不同和多种分化潜能,使得涎腺肿瘤的病理学诊断纷繁复杂。

( 1 )腮腺

腮腺是最大的涎腺,尽管近年解剖学研究认为腮腺是单叶性结构,然而在临床上将腮腺分出深、浅叶是有实用价值的。所谓腮腺浅叶就是指在神经、血管平面以上的腺体。腮腺浅叶切除有利于面神经的解剖,可减少术中失血。笔者的体会在腮腺深、浅叶间确有一个潜在的间隙,若能在这个平面仔细解剖,面神经很容易分离。

要成功完成腮腺手术,首先要熟悉面神经的解剖。面神经的解剖复杂多变,但也有较恒定的标志。面神经从颅底经茎乳孔,向下前方行进0.5-1.5 cm ,从腮腺后缘进入腮腺,至此称为面神经总干,无重要分支。进入腺体后约0.5 cm 即分出耳颞干和面颈干,然后再分出若干分支如颜支、颧支、颊支、下颌缘支和颈支等,支配额部、上下眼睑和上下唇的运动。各分支常互相吻合,变化甚多,损伤后功能可以代偿。

根据笔者经验,颌支和下颌缘支属边缘支,损伤后功能不能代偿,手术时要对其妥善保护。除面神经外,耳颈神经和腮腺的关系也十分密切。耳颞神经是三叉神经的分支,在下颌骨裸状突后进入腮腺组织,为腮腺带来节后纤维(具分泌功能),腮腺手术后的Frey 综合征与该神经手术后的异位再生有关。

腮腺中有随机分布的淋巴样组织以及1-20 个淋巴结,其淋巴引流也十分丰富。淋巴结共分3 组:① 浅表或腺体旁淋巴链,位于腺体表面,接受耳、颞、头皮、额和上面部皮肤的淋巴引流,然后输出至颈外链和二腹肌下淋巴结;② 腺内淋巴链,位于面神经平面,接受同侧腮腺浅叶和鼻、眼睑的淋巴引流,然后输出至颈深淋巴结;③ 深部淋巴结,位于腮腺最深部及咽侧壁,接受鼻咽和后鼻腔的淋巴引流,再输出至颈深淋巴结。另外,正常腮腺的淋巴结内含涎腺导管和腺泡(Neisse Nicholson)的情况并不少见,这是在胚胎发育过程中迷离的腮腺组织,推测可能与沃辛瘤Warthin瘤)的发生相关。如果广泛取材,在腮腺中还可发现单个的或小团的皮脂腺

( 2 )颌下腺

颌下腺是第二大涎腺,位于颌下三角内,大多数腺体均超过二腹肌前后腹。腺体周围被颈深筋膜浅层覆盖,颌下区的淋巴结多在包膜之外,可以与颌下腺肿瘤相鉴别。颌下腺后缘与腮腺下极间有茎突下颌韧带。颌下腺也可分为浅叶和深叶两部分:在下颌舌骨肌浅面的部分为浅叶,绕过下颌舌骨肌游离缘紧贴在舌骨舌肌表面的部分为深叶。

虽然颌下腺的解剖没有腮腺区复杂,但手术时必须注意勿误伤舌神经和舌下神经。舌神经有一分支由颌下腺深叶上方进入腺体,支配腺体的分泌功能。颌下腺切除时需将该分支切断,此时慎勿过度牵拉腺体,以免误伤舌神经。舌下神经与颌下腺深叶仅隔一层极薄的舌骨舌肌筋膜,手术时如将此筋膜切破,解剖平面就会过深,易引起口底静脉渗血,从而导致舌下神经受损。颌下腺导管从颌下腺深叶发出,行向前上,开口于舌系带旁侧。

颌下区的淋巴结多在颌下腺包膜以外,收集面部、鼻腔、上下唇和口腔前部的淋巴引流,然后输入颈深淋巴结。面动脉和颌下腺的关系也十分密切,绝大多数面动脉穿过颌下腺。颌下腺切除时要两次断扎该动脉,一次在下颌骨水平支下缘,术时要注意勿误伤面神经下颌缘支;另一次在颌下腺切除时于二腹肌后腹上缘处断扎血管,若结扎不善,血管回缩会导致严重出血。

( 3 )舌下腺

舌下腺肿瘤仅占所有上皮性涎腺肿瘤的0.5 %-1 % ,占大涎腺肿瘤的1.5 % ,但80 %-90 % 的舌下腺肿瘤是恶性的。舌下腺是最小的大涎腺体,位于下颌骨的舌下隐窝至下颌骨联合,底为下颌舌骨肌,周围结构为舌下腺导管、舌的血管、舌神经、舌下神经和口底黏膜,有大约20 个或更多的腺体的外分泌导管开口于口底。血供来源于面动脉,引流静脉与动脉伴行,淋巴引流沿颌下三角至颈深淋巴结,与来源于口腔肿瘤的引流途径相同。

流行病学与病因

涎腺肿瘤并不罕见,但涎腺肿瘤的流行病学资料并不丰富。将所有的涎腺肿瘤考虑在内,全球的年发病率为0.4 / 10 万-13.5 / l0 万,恶性肿瘤的发病率为0.4 / l0 万-2.6 / 10 万。相对来讲,欧洲的发病率最高,北美次之,而亚洲和非洲最低[3]。涎腺肿瘤在头颈部肿瘤中占3 %-12 % ,约占全身肿瘤的1.2 % ,约80 %的涎腺肿瘤位于腮腺,10 %位于颌下腺,l %在舌下腺,其余分布在小涎腺,其中最常见的受累部位为腭。我国目前还没有全国性资料,根据1972-1999 年上海市恶性肿瘤的统计资料[4],恶性涎腺肿瘤1972-1974 年平均每10 万人中男性发病率为0.5 人,女性为0.6 人,而1996-1999 年平均每10 万人中男性发病率为0.7 人,女性为0.7 人,发病率有上升趋势。

涎腺多形性腺瘤是最常见的涎腺肿瘤,约占所有涎腺肿瘤的一半,Warthin 瘤次之(30 %)[5];涎腺黏液表皮样癌是最常见的恶性涎腺肿瘤(35 % ) ,涎腺腺样囊性癌紧随其后(20 % ) [ 3,6」。复旦大学附属肿瘤医院1956-1990 年共收治大涎腺肿瘤1 644 例,其中良性856 例、恶性788 例。恶性中女性329 例(41.7 % ) , 男性459 例(58.3 % ) ;良性中混合瘤712 例(83 % )。儿童患涎腺肿瘤较少见,文献报道<16 岁患者不到3 % ,最常见的大多为良性混合瘤、血管瘤和淋巴管瘤。根据复旦大学附属肿瘤医院1644例涎腺肿瘤的资料,< 16 岁患者有25 例(1.5 % ) ,其中恶性肿瘤18 例,混合瘤7 例;年龄最小仅4 岁。

涎腺肿瘤的病因不明,与其他头颈部肿瘤不同,吸烟、饮酒与恶性涎腺肿瘤发病的关系并不明确,涎腺的慢性炎症似乎也并不是一个肯定的影响因素。营养可能是危险因素,低维生素A维生素C 与高发生率相关。年轻时患过良性肿瘤的患者(如多形性腺瘤)有患恶性腮腺肿瘤的高危险性,可能这类肿瘤有恶性转换的可能(3 %-10%)。辐射可能是另外一个病因,日本核爆炸幸存者和儿童时接受放疗的患者,其发病率增高,并且有病种的特异性。根据日本广岛和长崎原子弹爆炸后幸存者的数据显示,涎腺黏液表皮样癌Warthin瘤随着接受放射剂量的增加而发病率增高[7];病毒与涎腺肿瘤也有明确的相关性,在淋巴上皮癌的病灶内可以检测到EB病毒,在涎腺多形性腺瘤中证实有猿猴空泡病毒40 ( SV40)的序列。另外,工业暴露与涎腺肿瘤相关,镍、铬、石棉工业接触者其涎腺肿瘤的发病率增加。

临床分期

大涎腺癌的分期根据国际抗癌联盟美国癌症联合会(UICC / AJCC ) 2002 年的肿瘤分类和分期系统进行分期。该版分期系统较先前的版本有一些改变的地方,将腺体实质外的侵犯归入T3,同时将T4分为:可进行手术切除的T4a 和不可进行手术切除的T4b,这样更加体现了肿瘤侵犯范围对预后和治疗的影响。发生于小涎腺的肿瘤的分期,按照发生部位的肿瘤进行分期,如发生于口腔的则按口腔肿瘤的分期进行。

T ― 原发肿瘤
Tx 原发肿瘤无法估计
T0无原发肿瘤证据
Tl 肿瘤最大直径<2 cm ,无腺体实质外的侵犯
T2 肿瘤最大直径2-4cm ,无腺体实质外的侵犯
T3 肿瘤最大直径>4cm ,或肿瘤有腺体实质外的侵犯
T4a 肿瘤侵犯皮肤、下颌骨、耳道、面神经
T4b 肿瘤侵犯颅底、翼板、包绕颈动脉
注:除T4a 和T4b 规定的以外,腺体实质外的浸润是临床或肉眼软组织或神经的侵犯表现,只有镜下表现不算作腺体实质外侵犯。

N -区域淋巴结转移
NX 区域淋巴结有无转移不能评估
N0 区域淋巴结无转移
N1 有1 个同侧淋巴结转移,最大径<3cm
N2 分为以下3种情况
N2a 有l 个同侧淋巴结转移,最大径3-6 cm
N2b 有多个同侧淋巴结转移,最大径<6 cm
N2c双侧或对侧淋巴结转移,最大径<6 cm
N3 转移淋巴结最大径大于等于6 cm
注:中线淋巴结视为同侧淋巴结。

M ― 远处转移情况
MX 不能评估远处是否转移
M0 无远处转移
Ml 远处转移

分期
I T1 N0 M0
II T2 N0 M0
III T3 N0 M0; T1-T3 N1 M0
IVA T1-3 N2 M0; T4a N0-2 M0
IVB T4b 任何N M0 ;任何T N3 M0
IVC 任何T 任何N M1

病理与生物学特性

涎腺肿瘤的分类主要依据形态学,涎腺肿瘤可以来源于腺泡、导管、肌上皮细胞、淋巴细胞和脂肪细胞,当前通用的为世界卫生组织(WHO ) 2005 年分类[8](表1)。

根据涎腺恶性肿瘤的生物学特性,可分为低度恶性(低分级)、中度恶性和高度恶性组。低度恶性组包括涎腺高分化黏液表皮样癌、涎腺腺泡细胞癌、涎腺多形性低度恶性腺癌、涎腺基底细胞腺癌、涎腺非特异性腺癌、涎腺转移性混合瘤;中度恶性组包括涎腺中分化黏液表皮样癌、涎腺腺样囊性癌(筛状型)、涎腺上皮-肌上皮癌、涎腺中分化非特异性腺癌、涎腺非特异性透明细胞癌、涎腺囊腺癌、涎腺皮脂腺癌、涎腺皮脂淋巴腺癌、涎腺黏液腺癌;高度恶性组包括涎腺低分化黏液表皮样癌、涎腺腺样囊性癌(实性型)、涎腺癌肉瘤、涎腺癌在多形性腺瘤中、涎腺鳞状细胞癌、涎腺小细胞癌、涎腺淋巴上皮癌、涎腺嗜酸细胞腺癌、涎腺导管癌、涎腺肌上皮癌。

以下将根据组织学的角度,分类讨论不同涎腺肿瘤的病理学特点、生物学行为以及对涎腺肿瘤组织发生的新的认识。

表1 涎腺肿瘤的病理分类

恶性肿瘤 良性肿瘤
涎腺腺泡细胞癌 涎腺多形性腺瘤
涎腺黏液表皮样癌 涎腺肌上皮瘤
涎腺腺样囊性癌 涎腺基底细胞腺瘤
涎腺多形性低度恶性腺癌 Warthin瘤
涎腺上皮-肌上皮癌 涎腺嗜酸细胞腺瘤
涎腺非特异性透明细胞癌 涎腺管状腺瘤
涎腺基底细胞腺癌 涎腺皮脂腺瘤
涎腺皮脂腺癌 涎腺皮脂淋巴腺瘤
涎腺皮脂淋巴腺癌 涎腺非皮脂淋巴腺瘤
涎腺囊腺癌 涎腺导管乳头状瘤
涎腺低度恶性筛状囊腺癌 涎腺内翻性导管乳头状瘤
涎腺黏液腺癌 涎腺导管内乳头状瘤
涎腺嗜酸细胞腺癌 涎腺乳头状涎腺瘤
涎腺导管癌 涎腺囊腺瘤
涎腺非特异性腺癌 涎腺软组织肿瘤
涎腺肌上皮癌 涎腺血管瘤
涎腺癌在多形性腺瘤中 涎腺淋巴造血系统肿瘤
涎腺癌肉瘤 涎腺Hodgkin 淋巴瘤
涎腺转移性多形性腺瘤 涎腺弥漫性大B 细胞淋巴瘤
涎腺鳞状细胞癌 涎腺结外边缘区B 细胞淋巴瘤
涎腺小细胞癌 涎腺继发性肿瘤
涎腺大细胞癌
涎腺淋巴上皮癌
成涎细胞瘤

涎腺多形性腺瘤

涎腺多形性腺瘤又名混合瘤,是以镜下结构的多形性而不是细胞的多形性为特征的良性肿瘤,最常见的是上皮和变异的肌上皮成分与黏液样或软骨样成分的混合。多形性腺瘤是最常见的涎腺肿瘤,腮腺下极是最常见的部位。通常表现为缓慢生长的、孤立的肿块,多次复发可以形成固定的肿块,在腭部好发于软、硬腭交界处,发生于硬腭的有固定的感觉,因为它们与下方的骨膜贴得非常紧密。大体检查:肿瘤多有包膜,界限清楚,但也可有部分包膜或无包膜,发生于小涎腺者,通常包膜不完整或没有。组织病理学检查:具有很大程度上的变异,主要成分有包膜、上皮和肌上皮细胞、间叶或间质成分。以往认为包膜完整与否是判断手术彻底与否的标志,但在连续切片时发现,在所有的肿瘤都有包膜缺乏区,多数肿瘤都有向包膜突入的指状突起,此外肿瘤有时穿出包膜,形成卫星结节。

涎腺转移性多形性腺瘤

涎腺转移性多形性腺瘤,又名转移性混合瘤、恶性混合瘤,关于这类肿瘤的界定,引用WHO 肿瘤分类的话就是组织学上良性的多形性腺瘤莫名其妙发生局部或远处转移。多次复发和手术造成瘤细胞进入脉管系统是可能的原因,3 / 4 以上发生在腮腺。大体检查:原发和转移的肿瘤都界限清楚;组织学:原发和转移肿瘤都是典型的、上皮和间质部分均为良性表现的多形性腺瘤,不能根据组织学表现来预测转移的可能。该肿瘤首选手术切除,30 %可出现淋巴结转移,可多次复发,原发与出现转移间隔时间长( 1.5-55 年)。约一半的远处转移至骨,30 %至肺,20 %-40 %的患者可死于该肿瘤[9]。

涎腺多形性低度恶性腺癌

涎腺多形性低度恶性腺癌,是以细胞学的一致性、形态学的多样性、浸润性生长、低转移潜能为特征的涎腺上皮性恶性肿瘤,又名终末导管癌、小叶癌。60 % 发生于腭,是口腔内第2 位常见的涎腺恶性肿瘤,大涎腺则比较少见,70 %发生于>50 岁患者。尽管细胞学表现为无害的,但始终侵袭邻近组织,无包膜,具有嗜神经性,可见骨侵犯。多形性腺瘤与多形性低度恶性腺癌的鉴别在于前者总是界限清楚的,由增生的间质、上皮和肌上皮细胞构成,无后者的浸润、无包膜的特点,GFAP 染色有助于鉴别。多形性低度恶性腺癌的总生存率很高,局部复发在9 % - 17 % ,区域淋巴结转移率为9 %-15 % , 7.5 %有远处转移,12.5 %死于该病。治疗以手术为主,有淋巴结转移的需行颈清扫术[6]。

涎腺癌在多形性腺瘤中

涎腺癌在多形性腺瘤中,又名癌在良性混合瘤中、恶性混合瘤等,目前认为其是来自于多形性腺瘤的恶性上皮性肿瘤,可能是长期的多形性腺瘤导致遗传学不稳定性积累的结果,常见于腮腺,发病年龄比多形性腺瘤晚10 年。典型表现为长期存在的肿块,在最近数月快速生长。大体检查:通常为界限不清的、广泛浸润的肿瘤。组织学上,良性与恶性成分的比例不同,偶尔需多处取材,才能发现良性成分;罕见情况,不能发现良性成分。但如果在以前的相同部位切除多形性腺瘤,则归于该类肿瘤。

恶性成分最常见的是低分化腺癌(涎腺导管癌或非特异性腺癌)或未分化癌,也可见其他类型的癌,最可靠的诊断标准是侵袭性、破坏性生长方式。

总体来讲,其5 年生存率为66.7 % ,颈淋巴结转移与预后相关[10], 恶性成分的病理学特点和分级与预后也有重要关系,5 年生存率在未分化癌、肌上皮癌、导管癌、终末导管癌分别为30 %、50 %、62 %和96 %。根据恶性成分与包膜的关系,将其分为3 种类型:非侵袭性、微侵袭性(恶性成分侵入包膜外共1.5 mm )、侵袭性(肿瘤侵入邻近组织的深度大于1.5 mm )。前两种预后好,后一种预后差。

非侵袭性癌也称原位癌和包膜内癌,最早期的变化是肿瘤取代导管的内层细胞,而周围的肌上皮细胞仍完整。治疗以局部广泛切除和邻近的淋巴结清扫,对于广泛侵袭性术后需行辅助放疗。一项研究发现,浸润深度<6 mm 的局部复发率与>6 mm 的分别为16.6 %和70.5 % ,而<8 mm 的无死亡,大于等于 8 mm 的都死于该病,因此肿瘤浸润包膜外的深度对于治疗决策和预后判断有重要意义。

涎腺多形性腺瘤的恶性转化率可能为6 % ,但至今为止,没有任何肯定的指标可以预测哪种腺瘤可以发生恶性转化,可能的病理学特征为:瘤细胞有异形、增加的有丝分裂象、浸润包膜、细胞丰富、透明样变、瘢痕和局部的钙化等。从临床的角度,由于多次的复发可能是多形性腺瘤恶性转换的原因,因此肿瘤的剜除术应当放弃,因为这类手术后有将近40 %的复发可能[6]。

涎腺肌上皮瘤

涎腺肌上皮瘤是良性涎腺肿瘤,几乎全部由片状、岛或条索状排列的具有肌上皮分化特点的细胞构成,这些细胞可以呈梭形、浆细胞样、上皮样或胞质透明样。肌上皮瘤占所有涎腺肿瘤的1.5 % ,占大涎腺良性肿瘤的2.2 %和小涎腺良性肿瘤的5.7 % ,主要发生于腮腺。临床表现为缓慢生长的无痛性肿块。

大体检查:肿瘤界限清楚,实性,直径通常<3 cm ,切面实性,褐色或黄褐色,有光亮。组织学检查:细胞形态多样,可由一种细胞类型构成,也可是联合构成。免疫组化:细胞角蛋白通常阳性,特别是CK7 和CK14 。

与癌不同,肌上皮瘤为非浸润性,边界清楚,其术后复发倾同报道不一,手术切缘阴性对于预防复发有重要意义。良性肌上皮瘤可发生恶变,特别是长时间的肿瘤或多次复发的肿瘤。

涎腺肌上皮癌

涎腺肌上皮癌,又称恶性肌上皮瘤,占涎腺癌的2 % ,是具有浸润性生长和转移潜能的由肌上皮分化的肿瘤细胞构成的涎腺肿瘤,这是与肌上皮瘤的主要鉴别点。临床上主要发生于腮腺,表现为无痛性生长,但具有局部破坏性的特点。

大体检查:肿瘤无包膜,但可有清楚的结节状表面,切面灰白色,可呈透明状,肿瘤结节常见中心坏死,可发生假囊肿或真性囊性变。肌上皮癌可累及邻近骨组织,发生周围神经和血管侵犯,就诊时局部和远处转移不常见,但可发生于疾病进展过程中。肌上皮癌有特征性的多叶状结构,细胞类型与良性的肌上皮瘤相对应,同一肿瘤可见不同的细胞类型和结构类型。

免疫表型:诊断该病需要细胞角蛋白和至少1 种以上的肌上皮标记,包括平滑肌肌动蛋白、胶质原纤维酸性蛋白( GFAP )、CD10 、调宁蛋白和平滑肌肌球蛋白重链。

肌上皮癌可原发,但有半数病例发生于多形性腺瘤或肌上皮瘤,特别是多次复发。临床预后不一,约l / 3 死于肿瘤,另1 / 3 复发,余下l / 3 无瘤生存。

涎腺上皮-肌上皮癌

涎腺上皮-肌上皮癌,又名腺肌上皮瘤、透明细胞癌(瘤),是由两种细胞以不同比例构成的恶性肿瘤,好发于腮腺,占涎腺肿瘤的l %。

临床表现为无痛性、缓慢生长的肿块,可呈多结节性肿物,基底宽,无真正包膜。镜下呈分叶状生长,典型的表现为双层管状结构,其内层为上皮细胞,外层为肌上皮细胞,神经、血管侵犯常见,也可发生骨侵犯。

该病可发生淋巴结和肺、骨等远处转移,约40 %的病例有术后复发,14 %有转移,5 年和10 年生存率分别为80 %和72 %。当镜下出现去分化区时,预后较差,约70 %的病例有复发和转移。

涎腺基底细胞腺瘤涎腺基底细胞腺癌

这两类肿瘤是由基底样细胞构成的恶性肿瘤,腺癌具有转移潜能,两者最大的不同之处在于腺癌细胞可以局部浸润腮腺实质、表皮、骨骼肌或腺周脂肪。发病率较低,好发于腮腺,可同时伴发皮肤附件的肿瘤。

一般认为,多数基底细胞腺瘤为不复发的肿瘤,除外伴发皮肤肿瘤的亚型。基底细胞腺癌具有局部破坏和复发的可能,但少见转移的报道,并且认为多数基底细胞腺癌是原发的,但有些是来自于基底细胞腺瘤恶变。该病有家族性倾向,可能与16q12-13 区的杂含子缺失(LOH )相关。

涎腺嗜酸细胞腺瘤涎腺嗜酸细胞腺癌

涎腺嗜酸细胞腺瘤、涎腺嗜酸细胞腺癌是由大嗜酸瘤细胞构成的一组疾病。腺癌具有癌细胞的结构表型和浸润特点,可以是原发,也可以是嗜酸细胞腺瘤的恶变。罕见情况下,组织学上表现良性的嗜酸性腺瘤局部复发后发生转移,即使缺乏恶性细胞学形态也可诊断为癌,Ki-67 检测有助于良性和恶性的鉴别。临床上好发于腮腺,表现为无痛性、不规则的肿块,突然生长加快或面神经受累的症状者可考虑恶性。癌通常无包膜,常浸润肌组织、淋巴组织和神经。良性肿瘤手术后很少复发,而恶性者具有多灶性局部复发、区域淋巴结转移或远处转移的特点。

涎腺囊腺瘤

涎腺囊腺瘤,又名单形性腺瘤,是以多囊性生长为特征的罕见的涎腺上皮性肿瘤,切面为多个小囊性腔隙或为单个大囊,组织学上由大小和数量不等的囊性腔隙构成,可分为乳头状囊腺瘤和黏液性囊腺瘤两种类型。

涎腺囊腺癌

涎腺囊腺癌为罕见的恶性肿瘤,特征为囊性生长,无任何附加的其他类型伴囊性生长的涎腺肿瘤的组织学特点,通常表现为缓慢生长、可压缩的、无症状的肿块。该病与囊腺瘤鉴别较困难,在很大程度上依赖于有腺实质和周围组织浸润。囊腺癌为低度恶性腺癌,在随访的40 例中,无1例因该病死亡。

涎腺低度恶性筛状囊腺癌

涎腺低度恶性筛状囊腺癌,是一种罕见的囊性增生性癌,类似于乳腺的非典型性导管增生至微乳头状和筛状低度恶性导管原位癌,又称低度恶性涎腺导管癌,临床表现为腮腺囊性肿瘤,组织学表现为无包膜,由单个或多个囊及邻近的导管内增生构成。以往该病报道为涎腺导管癌的低度恶性亚型,但无资料显示其与导管癌的关系,现将其归为囊腺癌的亚型。

涎腺导管乳头状瘤

涎腺导管乳头状瘤是一组相对罕见的良性乳头状涎腺肿瘤,有内翻性乳头状瘤、导管内乳头状瘤和乳头状涎腺瘤3 种。它们为独特、有乳头状结构、与排泄管系统有共同关系、无侵袭性生物学行为、多发生在小涎腺的腺瘤,倾向发生于老年人。3 种肿瘤完全的手术切除是治疗的首选,但需要注意的是乳头状涎腺瘤亚型有10 %-15 %的复发倾向。

涎腺导管癌

涎腺导管癌,是一种类似于低分化乳腺导管癌的侵袭性腺癌,是最具侵袭性的涎腺恶性肿瘤。不同于导管乳头状瘤,该病好发于腮腺,表现为快速生长的肿块,大体检查为硬、实性、褐色、白色、灰色含囊性成分的肿块,通常有邻近组织的浸润,也可以作为多形性腺瘤中的恶性成分,周围神经扩散(60 % ) 和血管内瘤栓(31 % )常见,多数就诊时已属晚期,59 %的患者有淋巴结累及。因此,对于该类疾病,预防性的侧颈淋巴结清扫对于N0患者是可行的。手术后33 %的患者有局部复发,复发的中位时间为10 个月,50 %-70%的患者将发生远处转移,转移可能与T 分期无关,而与淋巴结转移与否有相关性。65 %的患者5-10年内死于肿瘤[11]。

涎腺皮脂腺肿瘤

涎腺皮脂腺瘤罕见,通常为界限清楚的、由大小和形态不规则巢状排列的皮脂细胞构成,细胞无异形。皮脂腺癌是由不同成熟程度的皮脂细胞构成的恶性肿瘤,细胞排列成片或巢,有不同程度的细胞核异型性及侵袭性,通常表现为疼痛性肿块,伴不同程度的面神经麻痹,偶固定于皮肤,其5 年生存率为62 % , 高度恶性者,术后需行放疗。皮脂淋巴腺瘤是罕见的、界限清楚的、有包膜的肿瘤,由大小和形态不同的皮脂细胞巢构成,常含有大小和比例不同的导管,背景为淋巴细胞和淋巴滤泡。非皮脂淋巴腺瘤与皮脂淋巴腺瘤相似,但无皮脂分化。皮脂淋巴腺癌是皮脂淋巴腺瘤的恶性型,发生于皮脂淋巴腺瘤中,又名癌在皮脂淋巴腺瘤中。恶性成分可为皮脂腺癌至片状低分化癌样区。

涎腺管状腺瘤

涎腺管状腺瘤为一种罕见的、好发于小涎腺的良性肿瘤,80 %发生于唇,其次为颊黏膜,少见于大涎腺,又名管状基底细胞腺瘤、管状单形性腺瘤,临床表现为增大的结节,有多发倾向。

Warthin瘤

Wathin 瘤又名沃辛瘤,腺淋巴瘤、淋巴囊腺瘤、淋巴乳头状囊腺瘤,由常呈囊性的腺样结构构成的肿瘤,有时为乳头状腺样,囊腔衬覆特征性的双层上皮,内层为柱状嗜酸性粒细胞,外围为较小的基底细胞,间质含不等量的含生发中心的淋巴样组织。

Warthin瘤是第2 位常见的涎腺肿瘤,占涎腺肿瘤的3 % - 30 % ,好发于高加索人和亚洲人,非洲人的发病率低。根据复旦大学附属肿瘤医院的资料,在1 644 例涎腺肿瘤中有50 例Warthin 瘤,占3 % ,多见于中老年男性。

Warthin 瘤儿乎全部发生在腮腺和腮腺淋巴结,多数累及腮腺下极。在临床上,12 %-20 %肿瘤是多中心的,而5 %-14%为双侧的,但大多为异时发生,而在连续切片中发现50 %有附加的亚临床病变。该病与吸烟、辐射暴露有明确关系。临床表现为无痛性肿块,但可浓聚99mTc。

大体检查:肿块为界限清楚的圆形至椭圆形,呈部分囊性。该病主要以手术切除为主,复发率低,再次手术者大多为多灶性的结果。

关于Warthin瘤的组织学起源,有各种各样的猜测,但最广泛接受的为两种。一种认为,其起源于在胚胎发育时陷于腮腺淋巴结的腮腺导管细胞的增殖;另一种则认为,其是淋巴细胞浸润的腺瘤。目前更倾向于前者,主要依据是在胎儿和婴儿的腮腺中发现了腮腺导管包埋在淋巴组织中。但是是什么原因造成了导管细胞的肿瘤性改变,有研究在肿瘤细胞中检测到EB 病毒DNA ,推测EB 病毒可能参与肿瘤的形成;其他原因如烟草、孕激素和老龄等可能也参与了疾病的发生[12]。

涎腺黏液表皮样癌

涎腺黏液表皮样癌是一种以具有柱状、透明和嗜酸性粒细胞样的黏液细胞、中间细胞和表皮样细胞构成的腺体的上皮性恶性肿瘤。该病是儿童和成人最常见的原发性涎腺恶性肿瘤,约一半发生于大涎腺,约45%发生于腮腺。临床表现为实性、固定的无痛性肿块,口腔内较表浅者可呈蓝红色,发生于腭部者,其表面黏膜可呈乳头状。大体检查:肿瘤实性、光滑,褐色、白色、粉红色,边界清楚或边缘有浸润。该病易淋巴结转移,转移部位因肿瘤的原发部位不同而不同。

肿瘤的分化程度与预后有明确关系,表50-2 为按照镜下形态和生物学行为来判断肿瘤分化程度的两个标准。在Brandwein[13]的分级中,I 、II、III级患者的10 年生存率分别为100 %、70 %和40 %。在AFIP 的分级系统中,5 %发生于大涎腺的I级黏液表皮样癌患者转移或死于该疾病。除了分级,分期与预后也有重要关系,I、II期患者的10年生存率> 90 % ,而III、IV 期患者的10 年生存率<30 %。

表2. 黏液表皮样癌的分级

生物学和组织学特点 AFTP评分 Brandwern评分
囊性成分小于25% 2 2
神经侵犯 3 3
坏死 3 3
有丝分裂相大于4/10HP 3 3
间变(核异形) 4 2
以小的巢或岛状侵袭 NI 2
淋巴管或血管侵袭 NI 3
骨侵袭 NI 3
I级(低度恶性) 0~4 0
II级(中度恶性) 5~6 2~3
III级(高度恶性) 7~14 ≥14

总体来讲75 %患者经初次治疗后获无病生存,9 %有局部复发,5 %有转移,11%死于疾病[14]。高龄、大的肿瘤、术前已经有症状与差的预后相关,组织学分级与预后相关,腮腺的预后好于颌下腺。

涎腺腺样囊性癌

涎腺腺样囊性癌是由上皮细胞、肌上皮细胞构成的,具有不同形态学结构包括管状、筛状和实性型的基底样细胞肿瘤,占涎腺上皮肿瘤的10 %[2],临床表现为缓慢生长的肿块以及疼痛和面神经麻痹等。神经周围和较少的神经内侵犯是腺样囊性癌的突出特点,可沿神经浸润至相当远的距离。大体检查:肿瘤实性,为大小不同的浅褐色实性肿块,伴浸润性生长。镜下主要由两种细胞构成,即导管细胞和变异肌上皮细胞,细胞构成管状、筛状、实性型3 种类型,筛状型最为常见,根据形态学将肿瘤分为3 级:I 级筛状或管状,II级<30 %的实性,III级>30 %的实性,筛状分类比较容易局部复发,而实性则容易远处转移。腺样囊性癌的生物学行为是矛盾的。

1 )肿瘤生长缓慢,而临床过程是进展性的。80 %-90 %的患者死于就诊后10-15年,在一个日本的研究中,诊断肺转移后的生存时间为32.3 个月,因此其是一个发展较慢的疾病。

2 )手术是可行的,但常见复发。大部分的肿瘤( 60 % )会局部复发,大约50 %在手术后2 年内发现。复发与病理分型相关,实性型复发率高达100 % ,而管状和筛状型有50 %-80 %复发率。

3 )转移到局部淋巴结不常见,但远处转移到肺和骨很常见。转移的发生率随时间而增加,在15 年和20 年分别为35 %和50 % ,仅有10 %有淋巴结转移。

4 ) 5 年生存率很高,但10年、20 年生存率很低。文献报道的5 年生存率为62 %-82 % ,而10 年则降至38 %-54 % , 20 年则为20 %。有报道对于高分级的患者,10 年生存率为0 %。除了分级可影响预后外,分期也是影响预后的重要因素。在一组黏液表皮样癌的实验数据中,I 、II期的患者5 年和10 年生存率分别为91.9 %和89.5 % ,而III、IV 期的患者生存率则降至63.5 %和52 %。

复旦大学附属肿瘤医院孟刚等随访了45 例腮腺腺样囊性癌[15],发现其3 年、5 年、10年、15年和20 年的生存率和无病生存率分别为100 %、96.8 %、87.5 %、80.0 %、42.8 %及91.2 %、83.9 %、43.8 %、40 %、28.6 %。管状型、筛状型和实体型的15年生存率分别为100 %、75 %和33.3 %。I 、II期的预后好于III、IV 期,女性患者预后好于男性。单纯手术组复发率(33.3 % )高于手术+放疗组( 6.7 % ) ;有两例患者,虽然有肺转移,仍生存5-6 年。在另一个包含196例患者的报道中,随访10 年,37.7 %患者发生远处转移,而59 %局部治疗失败的患者发生了远处转移,肿瘤直径>3cm。局部治疗失败和颈部淋巴结转移是远处转移的高危险因素,出现转移后,40 例(54 % )在3 年内死亡,而7 例( 9.4 % )有超过10 年的生存期,最长达16年。

综上所述,涎腺腺样囊性癌的治疗一般以局部广泛切除,术后根据病理检查行放疗为主;癌细胞极易沿神经蔓延,受累的神经会明显增粗,手术时应将受累神经切缘送检,必须确认切缘无癌细胞存在才能减少复发的概率。即使切缘阴性,仍然不能排除跳跃式转移的可能,术后放疗野应当包含颅底。腺样囊性癌的自然病史是非常长的,即使在最初根治性手术后10 年仍有可能复发,但肿瘤发展很慢,即使出现远处转移,患者仍可带病长期生存(5-10 年者并非少见),所以对腺样囊腺癌治疗后的随访应是长期的,至少要随访15年。对于没有症状的单发的转移,观察被有些专家认为是最好的方式,对于有症状的转移灶,放疗或外科是治疗的首选,全身治疗适应于那些有症状或快速发展的疾病。

涎腺腺泡细胞癌

涎腺腺泡细胞癌是一种好发于腮腺的涎腺上皮恶性肿瘤,至少有一些细胞有浆液性腺泡细胞分化是该病的主要特点。大体检查:通常为界限清楚的实性结节,切面呈分叶状,褐色至红色,质地硬至软,实性至囊性。腺泡细胞癌通常转移至淋巴结,以后可发生肺等远处转移。该病的平均复发率为35 % ,转移率和死亡均约为16 % ,多次复发和转移的预后差,Ki-67 指数为很好的预测生物学行为的指标,当阳性细胞<5 %时,无复发出现;当>10 %时,多数患者预后不佳。

根据国际癌症数据库(National Cancer Data Base , NCDB )的数据[11],在1985-1995 年有1 353 例头颈部的腺泡细胞癌,预后分析显示:高的分级、年龄大于等于30 岁、存在远处转移与差的预后相关,在591 例随访5 年以上的患者中发现,15例发生了远处转移,9 例死亡患者的中位生存期为31 个月。而一组来源于Mayo Clinic 的数据显示,发生转移的中位时间为3 年,最长可达30 年、而在发生转移的病例,在发生转移前,局部控制仍然很好。

涎腺非特异性透明细胞癌

涎腺非特异性透明细胞癌是一种单形性细胞构成的恶性上皮性肿瘤,在常规HE 染色时胞质透明,常见于口腔内的小涎腺.多数肿瘤只有肿胀,偶伴溃疡和疼痛,浸润性生长,侵犯邻近组织,该病预后良好。

涎腺黏液腺癌

涎腺黏液腺癌是罕见的恶性肿瘤,由大的细胞外黏液湖和黏液湖内的肿瘤细胞团构成,黏液成分通常占肿瘤的大部分,该病好发于腭和舌下腺。大体检查:肿瘤呈结节状、界限不清,切面灰白,有许多含黏液物质的囊性腔隙。该病有复发和转移倾向,对放疗不敏感。

涎腺非特异性腺癌

涎腺非特异性腺癌是一个有导管分化但没有任何相似于其他确定类型的涎腺恶性肿瘤,发生于大、小涎腺的比例为6 : 4 ,大涎腺者多为腮腺,小涎腺者多为腭。对其发病率报道不一,有称其发病率仅次于黏液表皮样癌,属位居第2 位常见的涎腺恶性肿瘤。大体检查:边界不清,切面白色或黄色,可见坏死或出血。根据组织学形态,将其分为低、中、高度恶性,其15年生存率分别为54 %、31 %和3 %。

涎腺癌肉瘤

涎腺癌肉瘤属罕见的由癌和肉瘤成分构成的恶性肿瘤,许多患者有复发性多形性腺瘤病史,具有局部浸润和破坏的特点,软骨肉瘤骨肉瘤是常见的肉瘤成分,中至低分化的导管癌或未分化癌是最常见的癌成分。治疗以广泛手术切除联合术后放疗为主,约60 %的患者死于局部复发或远处转移。

涎腺鳞状细胞癌

涎腺鳞状细胞癌是由表皮样细胞构成的原发性恶性上皮性肿瘤,光镜下见肿瘤细胞形成角化和(或)细胞间桥,又称表皮样癌。该病是一种相对高度恶性和侵袭性的涎腺癌,5 年生存率为25 %-30 %。该病约80 %发生于腮腺,20 %发生于颌下腺,应与转移性肿瘤相鉴别。与辐射有关。潜伏期为15-30 年。临床表现为快速生长的硬而固定的肿块,常有疼痛,呈侵袭性生长,边界不清,切面实性、硬浅灰色。镜下肿瘤细胞排列呈巢状或梁状,类似头颈部鳞癌,颈淋巴结转移率非常高。肿瘤的分期是重要的预后因素,约半数发生局部复发,远处转移发生在20 % - 30 %的患者。

涎腺小细胞癌

涎腺小细胞癌属罕见的恶性涎腺上皮性肿瘤,特征是胞质少的小间变细胞增生,又名小细胞间变性癌、燕麦细胞癌、神经内分泌癌,占涎腺恶性肿瘤的2 %。腮腺最常见。临床表现为无痛性、迅速增长的肿块,颈淋巴结转移和面神经麻痹常见,肿瘤质地硬、边界不清,常浸润至周围的正常涎腺实质,免疫组化至少1 种神经内分泌标记阳性有助于诊断。该病的局部复发率和远处转移率见于50 %以上的肿瘤,发生于大涎腺的小细胞癌5 年生存率为13 %-46%。

涎腺大细胞癌

涎腺大细胞癌属罕见的高度恶性的涎腺上皮性肿瘤,由含有丰富胞质的多形性细胞构成,无其他特殊类型的肿瘤特征。报道的大多发生于腮腺。临床表现为快速生长的实性肿块,面神经麻痹和淋巴结转移常见,肿瘤界限不清、实性,常浸润脂肪、肌组织和邻近涎腺组织。该病具有侵袭性,报道直径>4 cm 的均死于远处转移。

涎腺淋巴上皮癌

涎腺淋巴上皮癌是一种伴明显的非肿瘤性淋巴浆细胞浸润的未分化癌,又称恶性淋巴上皮病。该病罕见,占所有涎腺肿瘤的1 %以下,有明显的地域特性。北极地区、中国南方、日本人发病率高。地方性的涎腺淋巴上皮癌高发与EB病毒有关,约80 %发生于腮腺。临床表现为腮腺或颌下腺肿胀,由于该病与鼻咽癌转移在形态学上较难鉴别,因此在确定淋巴上皮癌时需检查鼻咽部。大体检查:呈鱼肉样实性,有局部淋巴结扩散倾向。

成涎细胞瘤

成涎细胞瘤是发生于腮腺或颌下腺的罕见潜在侵袭性肿瘤。通常出生时即存在,偶尔见于2 岁后诊断者。男女性之比为2:l ,多数表现为颊部或颌下区肿块。推测该肿瘤来自于残留的胚细胞而不是基底储备细胞,有复发可能,偶尔发生转移,以外科手术切除为主。

近来对涎腺肿瘤组织学和遗传学研究有两点值得重视,一为肌上皮细胞在涎腺肿瘤发生中的作用:Savera 和Zarbo很好地总结了肌上皮在涎腺肿瘤形成中的作用,肌上皮细胞是外胚层起源,参与涎腺、乳腺、汗腺、泪腺、消化呼吸道乳液和黏液浆液腺的腺泡和导管的构成。在涎腺,肌上皮参与构成腺泡和闰管,位于基膜的上皮细胞面,并且在腺泡和闰管周围伸出细胞突起包围腺泡和闰管。肌上皮细胞具有限制肿瘤生长的作用,它不仅仅起生物屏障的作用,还参与细胞外基质的重构、抑制新生血管形成、减少肿瘤细胞MMP基因的表达等功能。肌上皮细胞具有向各种形态细胞分化的潜能,在细胞学水平,肿瘤性的肌上皮细胞可以表现为多种形态,如菱形/类基底细胞样细胞、上皮样细胞、透明细胞、梭形细胞、浆细胞样(透明)细胞。大部分有肌上皮分化的肿瘤如多形性腺瘤和肌上皮瘤,包含超过l 种以上的细胞类型,在典型的不同类型细胞之间,有中间型细胞出现,这些细胞同时会出现进一步化生,如软骨化、鳞化和嗜酸性变等。

图50 - 1 良性涎腺肿瘤的细胞构成示意图,见[16]

图50 -1 显示在不同的良性涎腺肿瘤中腺管细胞、基底细胞和肌上皮细胞的构成,更进一步体现了肌上皮细胞在涎腺肿瘤发生中的作用。涎腺腺瘤组织学上形态学的多样性是由构成细胞形态学的异质性、细胞排列的不同、细胞产生的细胞外基质的类型所形成的。在这个良性肿瘤谱中,主要由腺管细胞和肌上皮细胞构成的管状腺瘤与肌上皮瘤分别位于两极。肌上皮细胞(上皮样、透明样、梭型、类浆细胞样)及其分泌的细胞外基质(基膜、硫酸软骨素多糖)的参与使涎腺腺瘤表现出不同的形态。而基底细胞腺瘤和多形性腺瘤的重要不同点就在于由肌上皮细胞产生的细胞外基质的不同。前者细胞外基质可能是硫酸软骨素多糖(黏液软骨样),而后者主要是基膜成分(透明样的基质)。在恶性肿瘤,腺样囊性癌、上皮-肌上皮癌、肌上皮癌的主要细胞构成为肌上皮细胞;基底细胞腺癌、多形性低阶腺癌、黏液表皮样癌,有部分肌上皮细胞成分;其他类型的肿瘤很少有肌上皮细胞。

另外值得重视的是,涎腺肿瘤具有广泛的核异型、基因的易位和重排。多形性腺瘤是第1 个良性肿瘤中发现特异性染色体异位的肿瘤,在一个500 例多形性腺瘤的细胞遗传学研究中,发现39 %的肿瘤涉及8q12 的重排发生,其中一半是t ( 3 ; 8 ) ( p21 ; q12)移位;而8 %的肿瘤涉及12q14 -15 的重排,其中最常见的是t ( 9 ; 12 ) ( p12 -22 ; q13-15 ) ;只有30 %的肿瘤表现为正常的核型。在Warthin 瘤中,发现t(11;19 ) (q21-22 ; p13 )染色体异常,而此类重排也在30 %的黏液表皮样癌中发现。根据这些染色体重排位点,发现新的在涎腺肿瘤发病中起重要作用的基因,如位于8q12 的PLAG1( pleomorphic adenoma gene 1)和位于12q14-15 的HMGA2基因[17]。

免疫组化在病理诊断中的作用越来越受到重视,尤其当涎腺肿瘤具有共同的镜下表现时。大量研究集中于角蛋白(CK)、S-100 、肌动蛋白(actins )、上皮细胞膜抗原(EMA )波形蛋白(vimentin)、癌胚抗原(CEA )等,但都不具有一定的灵敏度和特异度。最近的研究表明,c-kit原癌基因(CD117 )、胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP )可以用于鉴别3 种常见而且相似的涎腺肿瘤:多形性腺瘤、多形性腺癌、腺样囊性癌。Kit在腺样囊性癌高表达,而在多形性腺瘤和多形性腺癌中低或不表达;GFAP 在多形性腺瘤呈强阳性,而在多形性腺癌则呈阴性,当然这仅仅是辅助的工具,GFAP 不能将癌-多形性腺瘤共存与多形性腺瘤相鉴别[6]。

临床表现

每一个涎腺肿块都应当引起注意,典型的良性肿瘤边界清楚呈结节状、包膜感明显、活动度好、无疼痛、增长很慢。恶性涎腺肿瘤的征兆为:快速生长、疼痛、累及面神经、儿童发生、颈部淋巴结肿大,其中面神经麻痹是腮腺癌的典型体征。咽旁间隙占位、腭部肿瘤都是肿瘤的症状。进行性的张口困难、皮肤溃疡、窦道形成是晚期肿瘤的特点。但是一个缓慢生长的肿块不能排除恶性的可能。小涎腺肿瘤的症状和体征因发病部位的不同而不同,发生于口腔的可以表现为肿块、溃疡等,发生于喉、气管的可以表现为声嘶、声音改变、呼吸困难等,发生于鼻腔和鼻咽的,可能出现面部疼痛、鼻塞、出血等症状。恶性肿瘤的比例因解剖部位的不同而不同,约80 %的腮腺、60 %的颌下腺、10 %的舌下腺肿瘤是良性的。而在一些部位,良性肿瘤很少见,如舌和磨牙后三角几乎所有的小涎腺肿瘤是恶性的。在唇,70 %的肿瘤是良性,大部分是基底细胞腺瘤和管状腺瘤。发生于下唇的很少见,大部分是单纯的黏液囊肿[6]。

体检对于诊断涎腺肿瘤有重要意义,除检查原发灶的肿块质地、活动度、与周围组织的关系外,还应着重检查颈部引流区淋巴结及神经系统体征,如有面神经麻痹、伸舌偏斜等表现,要怀疑神经受累。发生于颌下区和腮腺区的肿块,还要排除转移性淋巴结的可能。对于颌下区肿块应常规做双合诊检查,即检查者一手用示指放在口底,另一手放在颌下,两手配合进行扪诊,慢性颌下腺炎常可在口底扪到结石,而转移淋巴结则可与颌下腺相鉴别。腮腺区拍及l 个或多个卵圆形的肿块,要排除转移灶的可能,必须仔细寻找头面部有无原发的皮肤癌黑色素瘤,必要时还需检查鼻咽和口腔等处,甚至要做全身检查以确定是否为恶性淋巴瘤

诊断性检查

在一般情况下,涎腺肿瘤的临床诊断是不困难的,但有时为了手术前对肿瘤性质和范围准确评估,以便选择最佳的治疗方案,有些辅助性检查还是十分必要的。常用的影像学检查有以下几种。

( l ) B 超检查

B 超检查对正常涎腺组织和肿瘤组织有较高的分辨率,对肿瘤的定位、大小、质地(实质还是囊性)、有无包膜、血供情况等都有一定的参考价值,其优点是简单易行,没有痛苦,可以反复检查。

( 2 ) CT 和MRI检查

CT 和MRI 检查特别适用于检查腮腺深叶的肿瘤以及恶性肿瘤的淋巴结转移情况,部分腮腺深叶肿瘤向咽侧延伸,与咽旁软组织来源的肿瘤如神经元或淋巴系统肿瘤在临床上很难鉴别。CT的应用不但可以定位而且可以观察肿瘤的范围和与周围组织如血管的关系。MRI检查因为可以多角度成像并且不同组织的信号丰富,因此在涎腺肿瘤诊断中的作用越来越受到重视[18]。

( 3 )细针吸取检查

细针吸取检查是细胞学检查,不同于以往的吸取活检。其操作简单安全,能用来初步鉴别良性和恶性肿瘤,所以该方法目前应用甚广。但临床上认为是混合瘤时,诊断和手术可以一次完成,最好避免细针穿刺。从理论上讲,刺破混合瘤包膜,瘤细胞可能带至包膜外导致种植,增加术后复发的机会。对于晚期涎腺癌或非手术治疗的病灶,用细针吸取以明确病理性质是十分必要的。细针吸取也有不足之处,有时未吸到代表性组织会误诊为良性肿瘤,所以诊断要结合临床,必要时可重复进行。涎腺肿瘤细针穿刺细胞学的灵敏度、特异度分别为92 % 和100 %[19]。

( 4 )放射性核素检查

99mTc不仅可用于甲状腺和骨的扫描,还可应用于涎腺肿瘤的诊断。几乎所有涎腺肿瘤,不论良性、恶性,用99mTc扫描均有冷结节,只有Warthin 瘤或嗜酸细胞腺瘤呈热结节。特别是应用维生素C 刺激促使唾液排空后,Warthin 瘤内仍有较多的99mTc 存留,所以99mTc扫描对Warthin 瘤有特殊的诊断价值。

( 5 ) PET 检查

FDG-PET广泛应用于鉴别良性和恶性肿瘤。在一项研究中发现[20]:Warthin肿瘤、恶性腮腺肿瘤、良性腮腺肿瘤的标准化摄取值(SUV )值分别为:7.06±3.99、5.82±3.95 、2.07±1.33 。Warthin肿瘤作为一种良性肿瘤,其高的SUV 值是造成PET 用于鉴别良恶性腮腺肿瘤的混淆因素,因此PET 检查用于鉴别腮腺肿瘤一定要与其他检查相结合,首先将可能的Warthin 肿瘤排除,这样才能增加根据SUV 值来鉴别肿瘤良性和恶性的价值。另外,多形性腺瘤也具有高SUV 值的可能,这可能归因于其高的生长活性。

( 6 )腮腺腆油造影

在以往CT 、MRI 不是很普及的情况下,腮腺碘油造影是一种重要的检查手段。随着诊断技术的不断更新,该检查目前已经较少应用。沿患侧腮腺导管开口处注入40 %碘油0.8ml,先摄前后位片,证实湿片拍摄良好后,再从导管注入碘油0.2ml摄侧位片。主要从造影片上观察各级导管的走向和管腔通畅情况来判断肿瘤的性质。

治疗

随着对涎腺肿瘤认识的深入,目前越来越强调首次治疗的重要性。在采用治疗前,一个相对明确的临床诊断是重要的,目前已经基本放弃治疗前的活检手术,而是根据临床、超声、CT 等影像学检查,再结合必要时的细针穿刺活检,得到一个明确的诊断,然后设计手术方案,手术中送冷冻病理检查,根据结果,确定进一步的手术范围,这样做更加符合无瘤原则。手术方式已经基本放弃了肿瘤局部的剜除术和局切术,而采用腮腺浅叶切除、腮腺下极切除和颌下三角清扫术等包含安全范围的手术方法。

治疗原则

在NCCN 的临床实践指南中,对于发生于大涎腺的肿瘤,有明确的管理策略,但由于涎腺恶性肿瘤的发病率相对较低、病理学分类复杂,当前尚缺乏明确的根据随机化、对照、前瞻性的临床试验来证明现行治疗方法的有效性。即使是NCCN 实践指南,也大多是专家的实践经验,因此对于不同的病理类型和TNM 分期的肿瘤,需行不同的治疗方式,随访也需根据疾病的生物学特性决定随访时间,这在前面的病理学及生物学特性部分有相对细致的描述。

手术

(1)腮腺肿瘤

手术的方式有多种,要根据肿瘤的病理类型、解剖部位来选择,术中冷冻病理检查对于决定手术方案有重要意义。

l )腮腺浅叶切除术

适用于腮腺浅叶的混合瘤和其他良性肿瘤,同样也是术前不能判断良性和恶性的肿瘤的首次诊断手术。沿着面神经和面后静脉表面进行解剖,神经不易损伤,且失血量少,可将腮腺浅叶和肿瘤一并切除,是一种“干净”的符合生理解剖的手术。

手术切口从耳屏前开始垂直向下,绕过耳垂折向耳后再转向前经下颌骨角和下颌骨下缘平行,距下颌骨下缘2~3 cm。切开皮肤和皮下脂肪以及颈阔肌,沿腮腺筋膜向前游离,直至腮腺前缘。在极薄、透明的咬肌筋膜下可以隐约看到面神经的部分分支,接下去关键在于解剖面神经。

寻觅面神经的方法很多,一种是静脉法,面神经下颌缘支和颈支在面后静脉前或后交叉而过,在该静脉的表面或深面即可找到下颌缘支,再向后追溯即可找到面神经总干。

另一种是下颌角法,以下颌角为标志,在腮腺前缘轻轻切开咬肌筋膜就可看到下颌缘支。这两种方法都是先找到分支再追溯总干,部位表浅,位置恒定,操作比较简便。

有学者主张直接寻觅面神经总干,利用乳突和二腹肌后腹作标志,将腮腺后下缘向前牵拉,在外耳道软骨和二腹肌形成的三角顶部钝性分离即可找到面神经总干。以上几种解剖面神经的方法最常用,主要根据肿瘤的部位和医师的习惯正确选用,但应熟悉多种方法,因为面神经的解剖标志并不总是恒定的。

2 )全腮腺切除术

适用于腮腺恶性肿瘤或位于腮腺深叶的混合瘤。先做腮腺浅叶切除,将面神经诸分支完全游离,于二腹肌后腹靠近下颌角处断扎颈外动脉,于下颌骨升支后缘断扎颌内动、静脉,于耳屏前方断扎颞浅动脉,最后将腮腺全部切下。有时咽突部腮腺组织较少,可从颈外动脉表面剥下,不必切除动脉。

腮腺癌的切除范围还必须考虑其病理类型和病变的浸润程度,高度恶性的癌或复发性癌局部有广泛浸润者,除全腮腺切除外还需扩大切除范围,包括耳颞神经、咬肌、下颌骨、皮肤和其他有关组织。

总之,凡肉眼可见的病灶应尽可能地切除,必要时根据术时发现将可疑的切缘送冷冻病理检查,以确定切除是否足够。对于靠近肿瘤的面神经分支,必须一并切除,特别对富于神经浸润倾向的腺样囊腺癌,一般多不主张保留面神经。对于小病灶,在不影响手术彻底性的情况下,尽量保留下颌缘支和眼支。如果肿瘤是低度恶性,病灶又较小,肉眼未见面神经或周围组织浸润,做保留神经的全腮腺切除术还是可行的。

3 )咽旁间隙腮腺深叶肿瘤切除术

少数来自腮腺深叶咽突部位的肿瘤,限于颅底和后壁的解剖,只能向咽旁间隙发展,造成患侧软腭和扁桃体移位。常规的手术入路无法暴露肿瘤。操作的方法改从下颌区入路,切断茎突下颌韧带进入咽旁间隙,此法适用于较小的肿瘤。另一种手术入路是切断下颌骨升支,充分暴露肿瘤前壁,肿瘤切除后下颌骨可以复旧。

4 )腮腺手术的并发症

面神经的损伤、Frey综合征(味觉性出汗)、耳大神经切断后的感觉减退、腮腺瘘是腮腺手术常见的4 个并发症。

腮腺切除术后有30 %~60 %的患者发生暂时性的面神经功能减退,4 %~6 %发生永久性的,下颌缘支是最常见的面神经损害支,在手术中监测神经的完整性将减少神经功能障碍的发生率.但是连续的肌电监测仪仅能减少短期的可逆转的神经麻痹,而永久性的神经损伤则取决于手术。应用显微外科技术用自体神经做面神经移植,目前正作为腮腺外科的重要部分,面神经移植的效果也十分满意,一般在1 年内可以恢复正常的功能,常用的移植神经取自颈浅丛或下肢的腓肠神经。

Frey 综合征典型的三联征是:味觉性出汗、颜面潮红、耳前区和颞区的湿热感。其发生率在不同的研究中变化较大,很可能是由评价标准不同造成的,应用碘淀粉实验证实90 %的患者发生该并发症[21]。腮腺手术的范围可能是唯一影响其发生率的因素,更容易发生在全腮腺切除及复发肿瘤术后的患者。可能因为腮腺手术后,面部汗腺失去了神经的支配,原来支配腮腺的耳神经节后的副交感神经促分泌神经纤维沿着汗腺异常再生,在咀嚼时,这些神经通过胆碱能神经传递激活汗腺分泌。研究者认为,在皮瓣与腮腺床的创面之间放置一个屏障减少神经纤维的再生,将减少该并发症的发生[21, 22]。

耳大神经主要感知耳郭及其周围的皮肤感觉,关于耳大神经在腮腺手术中的保留问题一直存在争议。在保留耳大神经的患者,感觉减退是一过性的;而未保留患者,感觉减退在2 年后仍未完全恢复。患者主观的麻木感也存在同样情况,在不影响肿瘤切除的情况下,应常规保留[23]。

腮腺瘘发生于部分腮腺切除术后,预防措施为对残留的腮腺仔细关闭残端,引流管放置4~5 天为宜,术后负压引流一旦出现腮腺瘘,可加大负压吸引,延长引流时间,很少需再次手术。

( 2 )颌下腺肿瘤

颌下腺任何肿块最小的手术就是颌下三角清扫术。如果是恶性肿瘤要仔细检查神经有无受到浸润,一般面神经下颌缘支受侵者少,但相邻的下颌舌骨肌、舌下神经、口底很可能成为肿瘤扩散的途径。特别是腺样囊腺癌常浸润舌下神经,肉眼可见受累的神经呈束样增粗。手术一定要切到正常神经为止,但切端还是要送冷冻病理检查,可及时决定是否需补充切除。如果下颌骨或周围软组织受累,手术范围还应扩大。关于颈淋巴结清除与否,指征同腮腺肿瘤。

( 3 )舌下腺肿瘤

舌下腺最常见的恶性肿瘤是腺样囊性癌,其次是黏液表皮样癌。外科手术是舌下腺肿瘤治疗的首选,但手术的范围需根据疾病的程度设计。对于小的肿瘤,局部的充分切除包括舌下腺和导管是足够的。但当肿瘤>2cm,更广范围的切除是必须的,尤其对于高危的腺样囊性癌,包括切除舌神经,并且冷冻病理检查远端切缘。当肿瘤侵犯骨膜时,做部分下颌骨切除;当有明显的骨受累时,节段性的下颌骨切除是必要的[25]。

放疗

(1)放疗进展

由于解剖位置的关系,涎腺肿瘤大多毗邻重要的血管神经,限制了手术的根治性,因此除了对一些早期、小体积、低度恶性的可以根治的涎腺肿瘤外,临床上许多涎腺恶性肿瘤必须配合放疗。涎腺肿瘤因放疗后反应和消退缓慢,常误认为是对放疗不敏感。近年随着现代放疗技术的进展,涎腺恶性肿瘤术后放疗的局部控制率明显提高,并发症也明显减少。由于涎腺肿瘤发病率低,没有III期的随机临床试验去比较单纯手术和手术加术后放疗的疗效,大多数报道来自于回顾性资料。表50-3 总结了北美5 个治疗中心20 世纪90 年代发表的研究结果,这5 组资料均显示,术后加用放疗无论对局部控制率还是生存率都带来了提高。辅以术后放疗区域局部控制率可提高到88 %左右。

( 2 )术后放疗的适应证

l )手术安全边界不足(腮腺深叶,面神经保留的手术)。
2 )手术切缘阳性,肉眼残留或无法手术切除及不能手术的病例。

3 )组织学恶性程度高或侵袭性强的肿瘤(如未分化癌、鳞状细胞瘤、腺样囊性癌、低分化黏液表皮样癌等)。
4 )肿瘤腺体包膜外侵犯累及皮肤、肌肉、骨以及神经等。
5 )颈部淋巴结转移。
6 )手术中肿瘤破裂。
7 )复发病变,包括反复复发的低度恶性病变。

( 3 )放疗技术

1 )术后放疗的剂量目前推荐的术后放射剂量为60~66Gy/30~33 次/6 ~7 周,而手术切缘阳性或T4 期大病灶病例可能需要更大的剂量。目前对于已知残留病变或不能手术的病变,一般给予66 ~70 Gy / 30 ~35 次的剂量,对于镜下病变,剂量为55~60 Gy ,选择性的颈淋巴结预防照射50Gy/25 次。近年由于3DCRT 及IMRT技术的广泛开展和应用,在给予靶区体积足够剂量覆盖的前提下,同时能很好地保护正常组织,避免脊髓及对侧唾液腺的过量照射。笔者推荐的正常组织剂量-体积限定为脊髓Dmax 45Gy或1cm3体积≤50 Gy ;健侧腮腺平均剂量<26 Gy 或健侧腮腺50 %腺体受量<30 Cy 。

表3 单纯手术与手术+术后放疗治疗恶性涎腺肿瘤的比较

治疗中心 病例数 中位随访时间(年) 预后分层 5年局部控制率 5年局部控制率 P值 5年生存率 5年生存率 P值
手术 手术加放疗 手术 手术加放疗
MSKCC 92 10.5 I/II期 79 91 0.140 96 82 0.015
III/IV期 17 51 9.5 51
淋巴结阳性 40 69 0.050 19 49 0.015
高度恶性 44 63 28 57
John Hopkins 87 所有病例 58 92 0.001 59 75 0.010
MDACC 155 7.5 所有病例 58 86 50~56 66~72
PMH 271 10.0 所有病例 N/A N/A 60 75(CSS) 0.039
29 68(RFS) 0.005
MGH 62 5.5 所有病例 N/A 95 N/A 77(DFS)

注:MSKCC ,美国纽约Memorial Sloan-Kettering Cancer Center;MDACC,美国休斯敦MD Anderson Cancer Center;MGH,美国波士顿Massachusetts General Hospital; PMH,加拿大多伦多Princess Margaret Hospital; CSS, Cause Specific Survival;DFS,无病生存disease free survival;RFS ,无复发生存,recurrence free survival;N/A,无法获得数据 。

2 )术后放疗的范围

腮腺肿瘤:对于低度恶性的局部病变,淋巴结转移的发生率低,这些病变的治疗一般不包括颈部淋巴结区,仅给予肿瘤床原腮腺区的照射。对于其他有高危因素的病变,照射范围包括全腮腺区及至少同侧的上颈淋巴引流区。颈淋巴结阴性,只做同侧上半颈淋巴结预防性照射。有多个颈淋巴结转移者,应包括同侧上颈淋巴结及下颈淋巴结、锁骨上淋巴结预防性照射。病灶如侵及面神经则照射范围应包括部分颅底,特别是面神经出颅处-茎乳孔,这在腺样囊性癌特别重要。

肿瘤侵袭限于一侧腮腺浅叶,深叶无侵袭:可用单侧照射野,采用6MV X 线加电子线混合照射:如病灶位于深叶或靶区涉及面神经,可采用加楔形板的成角侧斜野照射。体位的选择可根据使用的固定装置取侧卧位或仰卧位。通常射野上界达颅底或颧弓水平;下界在下颌角下方3-4cm或甲状切迹,若为低度恶性肿瘤,下界可在下颌骨下缘下1 cm ;前界为咬肌前缘;后界为乳突后缘;外界为皮肤表面;内界为口咽侧壁。用电子线加量时,要用填充物保护外耳郭、中耳及内耳,根据病变深度,采用12~15 MeV电子线。

治疗原发灶和颈部时,上颈和原发灶通常给予同一射野;下颈需要照射时,上下野连接部位大约在甲状切迹水平。在体表标出手术瘢痕、眼外毗,有助于模拟定位时减少靶区的遗漏及加强对眼睛的保护。45 Gy照射后避开脊髓,60 Gy 照射后对病灶区缩野推量照射等常规技术运用基本同其他头颈部肿瘤的放疗。图50-2比较了3 种放疗技术的剂量分布情况,IMRT技术的靶区剂量适形性最好,且中位正常组织受量最低。

颌下腺和舌下腺肿瘤:若颌下腺病变局限,病理分化程度高,可用一前斜野加侧野;病变广泛且向中线浸润时,可采用两平行相对野照射,包括同侧颌下三角区及上颈区。上界为耳根与口角连线;下界为甲状软骨切迹水平;前界开放;后界在下颌骨升支后缘;同侧中下颈及锁骨上区用单前切线野。当有神经周围侵犯,仅局灶性累及小神经或不知名的神经分支,照射范围应在上述范围基础上适当扩大2cm;如病灶累及大神经(舌下神经或舌神经)时,照射范围应追踪神经走向扩放至颅底。颌下腺肿瘤的放射剂量同腮腺肿瘤。对于舌下腺肿瘤主要采用两侧平行相对野,设野方法和剂量基本同颌下腺肿瘤。也可用等中心两前斜野加楔形板照射。

小涎腺肿瘤:小诞腺癌的放疗技术与相应原发部位的鳞状细胞癌一致。小体积或低度恶性的病灶术后放疗范围为原发肿瘤床或手术床。高度恶性和淋巴结阳性的病例,照射范围应包括相应部位的颈淋巴引流区,放射剂量基本等同于大涎腺肿瘤。某些特殊部位的病灶可能用到特殊的照射技术,如口腔病变者可能运用到口腔孔或近距离放疗的推量照射。

3 ) IMRT 技术

尽管常规布野对大多数病例己能取得理想的剂量分布,但计算机优化的调强放疗计划在获得相同靶区剂量覆盖的同时,能更好地减少重要正常器官组织的受量。特别是对神经受累,需要照射神经出颅端的病例,IMRT 可以更好做到减少脑干、脊髓及眼球的照射量,并将其受量有效地控制在安全范围内。另外在保护健侧唾液腺、减少口干并发症方面,IMRT更显出其特有的优势。复旦大学附属肿瘤医院开展了多重子野的正向调强技术,在不降低逆向调强剂量分布优势的情况下,进一步简化了治疗计划优化过程,缩短了治疗时间。

图50-2 不同放疗计划的剂量分布情况 A 成角斜野十楔形板;B 光子+电子线混合照射;C.IMRT技术

( 4 )放疗的毒副作用

急性放疗毒副作用因照射部位、剂量、范围不同而有所不同。常见的有轻至中度的皮肤红斑、色素沉着以及口腔黏膜放射性炎症。腮腺癌治疗后口干的发生比例约占41 % ,其中轻度15%、中度22 %、重度4 %。口干出现时间大多数在术后1 周内,提示与放疗关系不大。约13 %患者l 年内有牙痛、咀嚼困难等口腔卫生方面的不适主诉。晚期不良反应常见的有皮肤麻木、照射野内肌肉痉挛。听力下降者约4 % ,耳道干燥者20 % ,鼓膜穿孔者约2 %。放射致癌及放射性骨坏死很少发生。

化疗

化疗是治疗涎腺肿瘤的一种重要辅助手段。因为涎腺肿瘤发病率低,很少有临床实验来证实哪种化疗方案对该肿瘤是合适的,即使已有的实验结果也因为其复杂、改变的病理分类而可比性较差(表4 )。

表4 涎腺肿瘤中证实有效的药物治疗方案

方案 腺样囊性癌 腺样囊性癌 粘液表皮样癌 粘液表皮样癌 腺癌 腺癌
有效 有效比* 有效 有效比 有效 有效比
顺铂 R 2/13 R 1/5 NR
紫杉醇 NR 0/14 R 3/12 R 4/17
长春瑞滨 R 2/13 - - R 2/5
表柔比星 R 2/20 - - - -
米托蒽醌 R 5/50
甲氨喋呤 R 2/5
环磷酰胺/多柔比星/顺铂±5-Fu R 12/43 R 5/6 R 23/37
蒽环类/顺铂±5-Fu R 6/19 R 1/4 R 8/14
环磷酰胺/多柔比星 R 2/6 NR 0/6 R 1/1
顺铂/甲氨蝶岭/博来霉素 NR 0/3 R 2/3
顺铂/长春瑞滨 R 4/9 R 1/5
卡铂/紫杉醇 R 2/10 R 1/1

*:有效人数/参加实验人数;R ,客观有效;NR ,无效。大部分数据来源于病例分析和回顾性研究,而不是前瞻性研究。

姑息性的化疗是有效的。最好的单药是顺铂5-Fu多柔比星。研究最广泛的方案是CAP ( CTX 、ADM 和DDP)方案,反应率为22 %-100 % ,完全反应率为40 %。腺癌、腺样囊性癌、腺泡细胞癌、恶性混合性肿瘤是对CAP 方案相对敏感的肿瘤,而黏液表皮样癌、未分化癌对那些对鳞癌有效的化疗药反应率高(如顺铂、5-Fu 、甲氨喋呤)。当前对于复发性和转移性涎腺肿瘤的化疗方案都是姑息性,并没有证据显示对化疗反应的患者的预后好于不反应的患者。

靶向治疗

越来越多的研究用于发现涎腺肿瘤的分子异常,希望能够为肿瘤的靶向治疗提供有效的参考。例如在正常涎腺组织和癌中发现了雌激素受体的表达,其他如表皮生长因子受体(EGFR )、Her-2c-kit等。由于涎腺肿瘤复杂的病理学分类,使得这些研究结果有很大的异质性。同样,不同的免疫组化技术、评价标准等也影响了结果的一致性。

Kit 在80 %-90 %的腺样囊性癌中表达,但是外显子11和17 的突变并没有发现,甲磺酸伊马替尼(imatinib methylate)对于免疫组化表达Kit的晚期腺样囊性癌的临床II期实验显示:对于表达c-kit的腺样囊性癌无效[26, 27]。

Her-2 原癌基因在各种上皮性肿瘤都有表达,曲妥珠单抗(trastuzumab, herceptin ,赫赛汀)对Her-2 阳性的乳腺癌单药有效,同时可增加对细胞毒药物的敏感性。Glisson等对137 例涎腺肿瘤的免疫组化分析[28]显示,Her-2 过度表达存在于17 %的肿瘤,在常见的肿瘤类型腺样囊性癌和黏液表皮样癌为4 %和21 % ,但在涎腺导管癌,75 %过度表达。在一个针对过度表达Her-2 /neu的涎腺肿瘤应用曲妥珠单抗治疗的临床II期试验中,仅有低的有效性[29]。雄激素受体在一些类型的诞腺肿瘤表达,如导管癌和腺癌,但仅有无对照的研究激素治疗在涎腺肿瘤治疗中的作用。

不同类型的涎腺肿瘤靶向向分子的表达情况见表5 。

表5 不同类型的涎腺肿瘤靶向分子的表达情况

组织类型 Her-2 EGFR c-kit 雄激素受体 雌激素受体 孕激素受体
腺样囊性癌 罕见 多样 常见 罕见 罕见 罕见
腺癌 少见 少见 多样 少见 罕见 罕见
黏液表皮样癌 少见 常见 罕见 罕见 罕见 罕见
涎腺导管癌 常见 常见 罕见 常见 罕见 罕见

注:没有关于EGFR与c-kit突变的分析。常见:阳性率大于50%;少见:阳性率10%-50%;罕见:阳性率小于10%;多样:报道不一[30]。

预后和随访

影响涎腺癌的远期疗效有两个重要因素,一是病理类型,一是临床分期。当然治疗规范化也是一个不可忽视的条件。根据复旦大学附属肿瘤医院300 例腮腺恶性肿瘤手术后的随访资料,黏液表皮样癌15年生存率为84%,而淋巴上皮癌则为52 % ; I 期腺样囊性癌5 年生存率为100 % ,而III 期降至66%。其他影响预后的因素因研究不同而不同。

Carrillo等[31]在对127 例大涎腺恶性肿瘤患者的资料随访研究中发现肿瘤T 分类、外科切缘、年龄、肿瘤分级是与复发和生存率相关的危险因素,年龄小的患者预后相对较好。

Johns Hopkins 医院的资料多因素分析表明,面神经麻痹、未分化病理类型及皮肤侵犯是重要的不良预后因素。MDACC 这组病例的多因素分析表明,是否有颈淋巴结转移、肿瘤位于深叶还是浅叶以及肿瘤的大小是局部控制重要的影响因素,而组织学分级、病灶大小、颈淋巴结转移和神经是否受侵则对生存率产生影响。

PMH 的资料显示,肿瘤大小、区域淋巴结转移是影响疾病相关生存率的两个最主要因素。荷兰头颈肿瘤协作组的多因素分析表明,T分期、骨侵犯、肿瘤部位和切缘情况是影响局部控制的主要因素,N 分期和是否面神经受累可以预测区域复发。总生存率则依赖于年龄、性别、T 和N 分期、肿瘤部位以及皮肤、骨是否受侵[5]。

Chen分析了247例单纯根治性手术的大涎腺肿瘤患者,发现阳性切缘、颈淋巴结转移、高度恶性病理和T3~4 分期是影响局部控制的独立预后因素,他们建议有这些因素的患者应接受术后辅助治疗以降低局部复发的风险。

在最初的3 年,应当每2 -3 个月随访1 次,因为70 %的局部复发发生于3 年以内,除了某些低分级的和腺样囊性癌的组织学类型以后每6 个月1 次,对于高分级、颌下腺的、小涎腺的肿瘤至少每年l 次的胸片检查是必需的,因为这一类有高的肺转移危险。随访应当是终身的,因为一些低度恶性的肿瘤可以在术后多年发生复发或转移,但即使复发和转移,预后仍然很好,如涎腺腺样囊性癌,即使没有进行辅助治疗仍可存活20 年[3]。

涎腺肿瘤是部位较表浅的肿瘤,容易及时被发现,所以贯彻“早发现、早诊断、早治疗”方针是完全有可能的。目前的治疗方法已从单纯手术进入多学科综合治疗的阶段,所以涎腺癌的疗效可望进一步提高。

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