小儿肿瘤

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肿瘤在小儿(约0-15岁)亦是常见病,以良性肿瘤多见。小儿恶性肿瘤仅占所有恶性肿瘤的2 % ,但随着感染性疾病的病死率下降和先天性畸形治愈率的提高,恶性肿瘤已成为年龄>1 岁儿童的主要死亡原因,仅次于意外伤亡,居第2 位。因此,小儿肿瘤的防治研究工作日益受到重视,逐渐形成“小儿肿瘤学”及“小儿肿瘤外科学”这些新的医学专业。近年来有关肿瘤发病机制的研究日益深人,基因研究、肿瘤细胞特征与侵袭性、转移行为等已成为小儿肿瘤基础研究的热点课题。在诊断、治疗和预后评估等临床实践方面,也都取得了许多新的进展。

性质与来源

小儿处于生长发育时期,病因存在先天因素和个体成长的代谢因素,因而小儿肿瘤的种类与成人有显著的差异。小儿的良性肿瘤远较恶性肿瘤为多,其中多数是错构瘤而非真性肿瘤,是由发生部位的1 种或数种组织过度增生和结构紊乱所形成的肿物,为肿瘤样畸形,如血管瘤淋巴管瘤多发性脂肪瘤等。许多肿瘤还具有肿瘤与畸形的双重特性,如畸胎瘤、血管瘤等。在组织形态方面,小儿良性肿瘤的细胞成分较多,核染色深,核分裂活跃;因其组织一般处于未成熟状态,所以增殖较快。如中胚层肾瘤和肾上腺皮质腺瘤均可见细胞分裂等增殖现象,但都属良性肿瘤。

小儿恶性肿瘤好发于造血系统、中枢和交感神经系统、软组织、骨和肾,均属非上皮性起源,大多来源于胚胎残留组织和中胚层的未成熟细胞,故以胚胎性肿瘤和肉瘤为主,如肾母细胞瘤神经母细胞瘤视网膜母细胞瘤淋巴瘤恶性畸胎瘤横纹肌肉瘤等。这些肿瘤多发生于软组织、骶尾部、腹膜后间隙等处,结构与胚胎器官初形成时相似,细胞分化不完全,增殖迅速;其特点为恶性程度高,生长快,转移早,预后差。而成人的恶性肿瘤多数由已经成熟的细胞转变而成,以腺癌最多见,如乳腺癌胃癌胰腺癌直肠癌等,多发生于各种内脏和器官,如肺、胃、子宫、胰腺、乳房等处。各类腺癌虽在小儿亦可发生,但非常少见。成人最常见的癌在小儿中仅占7 %一12 %。

小儿恶性肿瘤的发病机制,多数学者支持Knudson的两次体细胞突变学说;第1 次突变发生于生殖细胞,形成的个体中所有细胞都携带突变基因,在某些因素作用下,于胚胎或出生后发生第2 次突变,即发生单个或多发肿瘤。随着细胞生物学和分子生物学发展,已观察到小儿恶性肿瘤常有染色体数目异常或结构畸变。染色体可有相对固定位点的异常,表现为染色体的缺失、易位、倒位、极端重排列、单体断裂等。应用分子生物技术的染色体检测可表现为杂合子缺失(LOH )、均匀染色区(HSR )、双微体(DM )等畸变。原癌基因抑癌基因的调控失衡亦被证实。某些癌基因的点突变、DNA 重排,基因扩增、转录或反式调控异常和抑癌基因的失活与缺失常容易导致细胞的分裂增加,未分化的终极细胞增多而发生胚胎性恶性肿瘤。迄今,小儿恶性肿瘤相关的基因日益明确(表1 ) ,已有应用基因转导、修饰等手段进行小儿恶性肿瘤基因治疗的体外实验研究。

表1. 小儿恶性肿瘤的原癌基因与抑癌基因

癌基因家族 原癌基因 染色体定位 肿瘤
生长因子及其受体 Erb-B2 17q21 成胶质细胞瘤
生长因子及其受体 TrK 9q22 神经母细胞瘤
蛋白激酶 Src 7p11 横纹肌肉瘤骨肉瘤Ewing肉瘤
信号转导因子 H-ras 11p15.1 神经母细胞瘤
转录因子 C-myc 18q24 Burkitt淋巴瘤
转录因子 N-myc 2p24 神经母细胞瘤
综合征 抑癌基因 染色体定位 肿瘤
家族性结肠息肉病 APC 5q21 肠息肉病、结直肠癌
家族性视网膜母细胞瘤 Rb 13q24 视网膜母细胞瘤骨肉瘤
WAGR综合征 WT1 11p13 肾母细胞瘤
Denys-Drash综合征 WT1 11p13 肾母细胞瘤
Beckwith-Wiedemann综合征 WT2 11p15 肾母细胞瘤、肝母细胞瘤肾上腺肿瘤
Li-Fraumeni综合征 p53 17q13 多发性肿瘤
神经纤维瘤病1 型 NF1 17q11.2 肉瘤、乳腺癌
神经纤维瘤病2 型 NF2 22q12 神经纤维瘤、神经纤维肉瘤脑瘤
von Hippel-Liodau综合征 VHL 3p25-26 肾细胞癌、嗜铬细胞瘤视网膜血管瘤血管母细胞瘤

注:WAGR 综合征病症包括:肾母细胞瘤、无虹膜、泌尿生殖器畸形、智力低下。Denys-Drash综合征病症包括:肾母细胞瘤、假两性畸形、肾小球硬化、肾衰竭。Beckwith-Wiedmann综合征病症包括:多发性肿瘤、偏身肥大、巨舌、高胰岛素血症。

发病概况

由于世界各国的环境、种族、医疗水平、疾病登记管理质量差距甚大,所报道的小儿恶性肿瘤发病率的差异也很大。据世界银行1993 年的统计及估计,发展中国家小儿恶性肿瘤的发病率在近几十年来有明显的提高,预计今后还会有明显上升,而欧盟等发达国家则在20世纪50 年代已有较高的发病率,估计今后的上升幅度不会太大。该统计显示,我国年龄<14 岁小儿肿瘤的发病率(1 / 100 万)20 世纪50 年代为184 , 80 年代为250 , 90 年代达305 , 21 世纪第1 个10 年内升至356。

美国的资料显示,< 15 岁儿童中有130 例/100万新发现的恶性肿瘤,全国每年新发现的患儿达9000 例之多,其中白血病占30 %、脑肿瘤占22 %、淋巴瘤占15%、神经母细胞瘤占8 %、肉瘤占8 %、肾母细胞瘤占6 %、胚芽细胞肿瘤占5 %、骨肉瘤占4 %、视网膜母细胞瘤占2 %、肝脏肿瘤占1 %〔 2 〕 。复旦大学附属儿科医院外科曾报道恶性实体肿瘤的统计资料,1959 一1996年(38 年)共收治年龄<13 岁病理诊断的恶性肿瘤919 例(表2 ) ,其中911 例为手术标本,8 例为尸检资料,占外科同期住院病例的1 . 64 % ,为同期1 620 例实体肿瘤的56 . 7 %。按5 年为一时段,病例数逐年递增明显。男性多于女性,男女性之比为1 . 6 : 1 ,其中淋巴瘤、胚胎癌、肝细胞癌、胃肠道腺癌有明显的性别倾向,男性多见。年龄分布呈递降趋势,46 . 4 % 在年龄<3 岁发病,其中肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、胚胎癌、肝母细胞瘤和恶性畸胎瘤等胚胎性恶性肿瘤的发病高峰多在1-3 岁,以后随年龄增大发病数逐渐下降,而肝细胞癌、骨肉瘤、甲状腺癌和胃肠道腺癌的发病高峰多在学龄期,尤以青春前期多见。该情况符合“青年型”恶性肿瘤多见于青春前期的特点。病理分类以胚胎型恶性肿瘤为多,占65 . 4 % , 上皮细胞癌占5.5 %。除神经系统肿瘤外,肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、淋巴瘤和横纹肌肉瘤亦居收治例数的前列。

表2. 919例小儿恶性实体肿瘤病理类型、性别与年龄分布

病理类型 男孩数量 女孩数量 0-3岁人数 4-6岁人数 7-9岁人数 10-13岁人数 总人数 百分比(%)
肾母细胞瘤 114 78 121 45 20 6 192 20.9
神经母细胞瘤 91 58 65 51 25 8 149 16.2
淋巴瘤 74 38 37 31 26 18 112 12.2
横纹肌肉瘤 57 42 41 33 13 12 99 10.8
胚胎癌 63 12 54 14 5 2 75 8.2
肝母细胞瘤 24 18 28 4 9 1 42 4.6
肝细胞瘤 16 4 6 2 5 7 20 2.1
软组织肉瘤 38 17 18 11 10 16 55 6.0
骨肉瘤 29 25 6 7 14 27 54 5.9
恶性畸胎瘤 20 24 30 8 4 2 44 4.8
甲状腺癌 6 12 4 2 5 7 18 1.9
胃肠道腺癌 9 0 0 0 2 7 9 1.0
其他 24 26 16 9 9 16 50 5.4
总计 565 354 426 217 147 129 919 100.0

临床特点

发病年龄主要集中在年龄<5 岁的幼儿。由于小儿正在生长发育阶段,可能发生肿瘤的胚胎组织本身同时也具有发育的特性,故小儿肿瘤生长迅速。如婴幼儿较常见的各种错构瘤,可如恶性样向周围组织快速浸润增长,但从不发生转移。有的可能自然消退,血管瘤就具有这种特性。大部分恶性实体肿瘤多在短时期内迅速长大但无疼痛,前期症状多不明显,临床上几乎很少有明显的贫血和消瘦,直至肿块巨大而引起注意,较晚时期才突然出现恶病质。很多恶性肿瘤在早期即侵袭或转移至邻近组织或淋巴结,或经血运转移至肺、骨骼或脑。但神经母细胞瘤有2 %一5 %的病例可能转化成熟,转变为良性的神经节细胞瘤。而畸胎瘤虽大多属于良性,但15%一30 %可为恶性。有些肿瘤常伴发其他畸形,如肾母细胞伴无虹膜症、偏身肥大,骶尾部畸胎瘤合并愕裂、脊柱畸形等。

对小儿任何实体性肿块,必须作为恶性处理,避免过多扪诊。经适当检查和准备后,应及早将其切除,最后经组织学检查确诊,再给予必要的处理。年龄<l 岁患儿的恶性肿瘤,治疗效果较佳。恶性肿瘤的复发,大多在术后半年时发生,但加用化疗后可延长复发的时间,3 年及3年后不复发者有希望治愈。

分期及其意义

根据原发恶性肿瘤的生长范围和扩散程度对肿瘤发展程度进行分期,对制订治疗方案、分析疗效和估计预后,都有重要的指导意义。国际上现有不同系统各自的分期方法。

国际抗癌协会(UICC )的TNM 分类法是根据术前的临床和影像学检查进行分类,附注术中的发现和组织学检查以及区域淋巴结的累及,将各种情况进行组合,分为4 期,此法亦适用于小儿。但很多恶性肿瘤各具临床特征,为了便于临床治疗研究,许多研究团体针对各种肿瘤提出更加简明实用的临床分期系统,如美国肾母细胞瘤研究组(NWTS )的临床分期和国际神经母细胞瘤分期(INSS )的等。

肿瘤的分期需按规定项目进行检查、确定,在分期后制订规范的治疗方案,有利于疗效的分析和提高,分期还可不断地进行改进。

肿瘤标记

肿瘤标记的检测对肿瘤的诊断和疗效判断起重要作用。小儿因其生理和病理特点,肿瘤重量与体重之比大于成人,一些肿瘤标记的诊断阳性率明显高于成人,因此更具临床意义。

近年来肿瘤标记的研究进展较快。香草扁桃酸( VMA )和高香草酸(HVA )己成为诊断神经母细胞瘤的常用检查项目,神经元特异性烯醇化酶(NSE)免疫组化检测亦已用于临床。甲胎蛋白(AFP )作为肝母细胞瘤卵黄囊瘤的敏感标记已得到公认,进行AFP 异质体的测定,可用于判断肿瘤的来源。乳酸脱氢酶(LDH )在多种肿瘤中均可升高,LDH 同工酶分析则见生殖细胞肿瘤和卵黄囊瘤的LDH1升高,而肝癌LDH5 升高,可作鉴别。此外,酸性铁蛋白(SF )、β-绒毛膜促性腺激素(β-hCG )、血管活性肠肽(VIP )、癌胚抗原(CEA )等对肿瘤的诊断和随访也有一定价值。随着单抗技术的发展,肿瘤标记的开展和利用将更为广阔[6]。

随着研究的深人,发现许多肿瘤具有多种敏感的标记,对早期诊断和鉴别诊断有所帮助。如神经母细胞瘤可供选择的有vMA 、HVA 、NSE 和VIP 等,卵黄囊瘤有LDH1 和人AFP-N-C 型等,但肾母细胞瘤横纹肌肉瘤至今(2011年)尚无满意的特异标记,有待继续探索。

小儿恶性肿瘤的治疗多因复发、转移而失败,连续监测血清标记,可早期发现复发和转移。目前常用于临床疗效监测的标记有AFP 、NSE 、LDH 、CEA 等。临床上一旦发现这些标记水平上升,即需进一步检查,以便及时处理。

综合治疗

对小儿恶性肿瘤的治疗和研究,近20 年来进展显著。在实体性肿瘤中,如肾母细胞瘤等恶性程度很高的肿瘤,早期病例的存活率可大于或等于90 % ,已从根本上改变了过去仅以延长生命为唯一目的的治疗状况,恶性肿瘤获得根治的希望已成为现实。

目前,尚难以找到避免发生小儿恶性肿瘤的有效途径,但早期诊断和治疗是获得良好预后的基本措施。众所周知,小儿肿瘤的预后与年龄因素和病期密切相关,婴儿期发现的肿瘤与幼儿期的比较,前者预后明显良好。年龄<l 岁发现的畸胎瘤多属良性,但随着小儿年龄的增长,恶性率逐渐增高。早期发现的重要性可见一斑。世界上许多肿瘤中心收治的患儿存活率大幅度提高,就是这个缘故。实际上早期发现肿瘤并不困难,如能定期地对小儿进行健康体检,早期发现率可以大大提高。当肿瘤小而局限时,是控制病变的最好机会,治愈的可能性也最大。

当前对恶性肿瘤的治疗,仍依靠所谓的四大疗法,即手术、化疗、放疗和免疫疗法。恶性实体瘤早期仅局限于特定的组织和器官,尚未发生转移,在此时进行外科手术和放疗才能奏效。但许多恶性肿瘤在临床上能察觉前往往已有转移,在临床确诊时已超越外科和放疗的能力。若在该情况下错误判断病灶仍属局限而贸然手术,必然导致治疗上的失误。为了提高实体瘤者的治愈率,有必要进行各种抗癌疗法的综合设计,合理选用,制订适合于各期肿瘤的综合治疗方案。一般原则是,病变局限者以手术为主,已超过局部范围则手术与化疗或放疗并用。瘤体巨大者可先行化疗,待瘤体缩小后再手术切除,即所谓延期一期手术(delayed primary operation ) ;或者在第1 次手术时切除部分瘤体或活检,化疗一段时期后再行二期探查手术(second look operation )等方式切除肿瘤。晚期病例亦寄希望于切除原发灶并利用其他疗法的效果,以求提高疗效。

手术治疗仍是实体瘤的主要疗法,当前肿瘤手术治疗的进步体现兼顾安全性、保存功能和根治性三大原则。根据儿童的特点、肿瘤的性质和对化疗或放疗的敏感性,正确地选择手术时机和范围已成为小儿肿瘤外科的重要进步。小儿恶性肿瘤的治疗方案特别要考虑到既要挽救生命,又要保护正常的生长和发育能力。近年,儿童肿瘤存活者的健康评估也日益引起重视,其内容不仅包括肿瘤治疗对患儿带来的生长滞后、性功能受损、放射或药物性心肺功能损害等生理健康状况,还包括患儿的自身感觉、心理效应、对复发的担忧、重新返回社会的困难和学业的优虑等心理健康状况。资料表明,儿童肿瘤患者多有社会孤立感,除了部分是由于手术、化疗造成生长滞后、身体形象破坏的原因外,更多是由于长期治疗造成的学业荒废或运动减少,以及对自身健康担忧等的心理、情感等社会问题。因此,要求小儿肿瘤医师必须在选择治疗方法时要考虑到远期的生理健康,在治疗中注意儿童患者的心理和教育问题,减少远期心理危害。

预后

小儿恶性实体肿瘤的预后与病理类型、病变部位、临床分期、发病年龄等因素密切相关,也与治疗方法的选择有直接关系。复旦大学附属儿科医院上述919 例中1993 年以前的416 例随访结果显示,2 年和5 年生存率以肾母细胞瘤预后最佳,分别达916 %和66 . 3 % ,横纹肌肉瘤为69 %和31 % ,神经母细胞瘤为30 . 9 %和23 . 7 %。甲状腺癌阴道横纹肌肉瘤睾丸胚胎癌等恶性肿瘤因易被切除、转移较迟和屏障作用等原因,预后较好,但肝脏和骨组织的恶性肿瘤预后较差。本组预后提示,随着恶性肿瘤诊治技术和观念的不断更新,小儿恶性实体肿瘤的生存率逐年上升,2 年生存率已从20 世纪80 年代的52 . 6 %上升到81 . 6 %。近10 年来,术前化疗、多次根治术和综合治疗方案不断完善,小儿恶性肿瘤的生存率又有了明显提高。

分类

本分类中各肿瘤类别有重叠或交叉,目的是方便读者阅读。

表3. 小儿肿瘤分类

小儿下丘脑错构瘤 小儿椎管内肿瘤 小儿肝母细胞瘤 小儿血管网状细胞瘤 小儿颅内肿瘤 小儿纤维肉瘤
小儿卵巢肿瘤 小儿横纹肌肉瘤 小儿肝肿瘤 小儿视神经胶质瘤 小儿颅后窝室管膜瘤 小儿神经纤维肉瘤
小儿嗜铬细胞瘤 小儿生殖细胞瘤 小儿肾母细胞瘤 小儿视网膜母细胞瘤 小儿颅咽管瘤 小儿恶性纤维组织细胞瘤
小儿大脑半球胶质瘤 小儿甲状腺癌 小儿脉络丛乳头状瘤 小儿豹皮综合征 小儿骨肉瘤 小儿滑膜肉瘤
小儿急性非淋巴细胞性白血病 小儿白血病 小儿脑干胶质瘤 小儿转移性骨肿瘤 小儿骨软骨瘤 小儿脂肪肉瘤
小儿慢性粒细胞白血病 小儿神经母细胞瘤 小儿脑膜瘤 小儿软组织肉瘤 小儿骶尾部畸胎瘤 小儿肾癌
小儿成人型慢性粒细胞白血病 小儿红白血病 小儿脑血管畸形 小儿霍奇金病 小儿髓母细胞瘤
小儿星形细胞瘤 小儿纵隔囊肿及肿瘤 小儿葡萄状肉瘤 小儿非霍奇金淋巴瘤 小儿畸胎瘤
小儿松果体区肿瘤 小儿结节病 小儿血管瘤 小儿鞍上生殖细胞瘤 小儿胃肠道恶性肿瘤

参考资料

现代肿瘤学(第三版),汤钊猷主编,复旦大学出版社,ISBN: 9787309080964, 2011年7月1日出版