小儿神经母细胞瘤

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疾病名称小儿神经母细胞瘤(infantile neuroblastoma),或小儿成神经细胞瘤儿童神经母细胞瘤儿童成神经细胞瘤。本病包括良性和恶性肿瘤,其中的恶性肿瘤为幼儿最常见的恶性肿瘤

神经母细胞瘤(neuroblastoma,NB)从原始神经嵴细胞演化而来,交感神经链、肾上腺髓质是最常见的原发部位。不同年龄、肿瘤发生部位及不同的组织分化程度使其生物特性及临床表现有很大差异,部分可自然消退或转化成良性肿瘤,但另一部分病人却又十分难治,预后不良。在过去的30年中,婴儿型或早期NB预后有了明显的改善,但大年龄晚期病人预后仍然十分恶劣。在NB中有许多因素可影响预后,年龄和分期仍然是最重要的因素。

病因

(一)发病原因

属胚胎性肿瘤,多位于大脑半球。

(二)发病机制

NB来自起源于神经嵴的原始多能交感神经细胞,形态为蓝色小圆细胞。从神经嵴移行后细胞的分化程度、类型及移行部位形成不同的交感神经系统正常组织,包括脊髓交感神经节、肾上腺嗜铬细胞。NB组织学亚型与交感神经系统的正常分化模型相一致。经典的病理分类将NB分成3型,即神经母细胞瘤神经节母细胞瘤神经节细胞瘤,这3个类型反应了NB的分化、成熟过程。典型的NB由一致的小细胞组成,约15%~50%的病例,母细胞周围有嗜酸性神经纤维网。另一种完全分化的、良性NB为神经节细胞瘤,由成熟的节细胞、神经纤维网及Schwann细胞组成。神经节母细胞瘤介于前两者之间,含有神经母细胞和节细胞混杂成分。

Shimada分类结合年龄将病理分成4个亚型,临床分成2组。4个亚型即包括NB(Schwannin少基质型);GNB混合型(基质丰富型);GN成熟型和(3NB结节型(包括少基质型和基质丰富型)。前3型代表了NB的成熟过程,而最后一型则为多克隆性。对NB而言,细胞分化分为3级,包括未分化、分化不良、分化型;细胞的有丝分裂指数(MKI)也分为低、中、高3级。Shimada分类综合肿瘤细胞的分化程度、有丝分裂指数和年龄,将NB分为临床预后良好组(FH)和预后不良组(UFH):

1.FH包括以下各类

(1)NB,MKI为低中度,年龄<1.5岁。

(2)分化型NB,MKI为低度,年龄1.5~5岁。

(3)GNB混合型。

(4)GN。

2.UFH包括

(1)NB,MKI高级。

(2)NB,MKI为中级,年龄1.5~5岁。

(3)未分化或分化不良型NB,年龄1.5~5岁。

(4)所有>5岁的NB。

(5)GNB结节型。

在病理上,除HE染色外,可进一步做免疫组化电镜检查来与其他小圆细胞肿瘤相鉴别,NB时神经特异性酯酶(NSE)阳性,电镜下可见典型的致密核,结合于膜上的神经分泌颗粒,在神经纤维网中有微丝和平行排列的微管。

症状

临床表现与原发部位、年龄及分期相关。65%患儿肿瘤原发于腹腔,大年龄儿童中肾上腺原发占40%,而在婴儿中只占25%。其他常见部位为胸腔和颈部。约10%病例原发部位不明确。约70%NB在5岁前发病,极少数在10岁以后发病。

1.不同部位的肿块 最常见的症状为不同部位的肿块。

(1)原发于腹部:以肾上腺及脊柱二侧交感神经链原发多见,一般在肿块较大时才出现症状,可有腹痛、腹围增大、腰背部饱满、扪及肿块、胃肠道症状。

(2)原发于胸腔:有纵隔压迫相关症状及呼吸道症状,如气促、咳嗽等。

(3)皮损发生于患本病婴儿的32%。皮损呈多发性2~20mm大小坚实性蓝色结节。摩擦时变苍白,周围形成红晕。苍白持续1~2h。另外可见眶周瘀斑(所谓浣熊眼)和虹膜异色。

2.晚期表现 病人常有肢体疼痛、贫血、发热、消瘦、眼眶部转移。眼眶部转移形成具有特征性的熊猫眼,表现为眼球突出、眶周青紫。其他可有高血压及肿块部位相关压迫症状,如有椎管内浸润压迫时出现运动障碍、大小便失禁等。

3.转移途径 NB主要转移途径为淋巴及血行。在局限性病变病人中约35%有局部淋巴结浸润,血行转移主要发生于骨髓、骨、肝和皮肤,终末期或复发时可有脑和肺转移,但较少见。婴儿病例就诊时局限性病变、局限性病变伴有局部淋巴结转移、播散性病变分别为39%、18%和25%;但在大年龄儿童中分别为19%、13%和68%,也即大年龄患儿就诊时多数已处疾病晚期。

诊断

根据临床表现,皮损(如果有)特点,组织病理特征性,免疫组织化即可诊断。

1.诊断方法 组织病理学检查是NB诊断的最重要手段,有时需结合免疫组织化学、电镜以明确诊断。影像学检查发现有与NB特征相符合的肿块,同时骨髓中发现NB肿瘤细胞,有明显增高的儿茶酚胺代谢产物(HVA或VMA)也可做出诊断。如病理诊断有困难时,染色体检查发现有1p缺失或N-myc扩增支持NB诊断。

2.诊断分期 同时应包括诊断分期,美国儿童肿瘤协作组分期系统(CCSG)如下:

(1)Ⅰ期:肿瘤局限于原发器官。

(2)Ⅱ期:肿瘤超出原发器官,但未超过中线,同侧淋巴结可能受累。

(3)Ⅲ期:肿瘤超过中线,双侧淋巴结可能受累。

(4)Ⅳ期:远处转移。

(5)Ⅵs期:<1岁,原发灶为Ⅰ、Ⅱ期,但有局限于肝、皮肤、骨髓的转移灶。

3.皮肤病灶特点:组织病理:呈成簇嗜碱性细胞,胞核大,胞浆稀少,细胞往往同心性排列成玫瑰花结形,花结中央含集聚性细原纤维物质。免疫组化:波状纤维蛋白,神经元特异性烯醇化酶,神经细丝染色阳性。

检查化验

尽量争取病理活检以明确诊断及分型。为确定病变范围及临床分期,应做骨髓活检或涂片,骨髓中发现NB肿瘤细胞,85%~90%患儿尿中儿茶酚胺代谢产物同型香酸(HVA)、香草基杏仁酸(VMA)增高。NB时血LDH可升高,并与肿瘤负荷成正比。可用荧光原位杂交法(FISH)检测肿瘤细胞N-MYC的扩增情况,如大于10倍,常提示预后不良。细胞遗传学检查可发现1p-或N-myc扩增。

选择性骨骼X线平片、X线胸片、骨扫描,胸、腹部CT或MRI。影像学所示肿块中常有钙化灶,原发于胸腔时多见于后纵隔脊柱两侧,原发于腹腔时多见于肾上腺或后腹膜脊柱两侧。

鉴别诊断

与其他肿瘤相鉴别,主要根据病理检查确诊。

并发症

可发生贫血、消瘦、高血压、运动障碍。可发生转移。

治疗

由于NB预后差异大,部分病人如小年龄、早期NB预后明显优于大年龄晚期组,因此应根据病人的预后因素,如年龄、分期、N-myc扩增、1p缺失等采用分级治疗。早期病人无N-myc扩增及1p缺失,可仅做手术,手术后随访。而大年龄、晚期,伴有N-myc扩增,1p缺失者,需接受强化疗和手术,直至骨髓移植。

手术、化疗、放疗仍为NB治疗的三大主要手段,根据其临床预后因素采用不同强度的治疗方案。一般对局限性肿瘤主张先手术切除,再化疗。而对估计手术不能切除者采用先化疗、再手术、再化疗或加放疗的策略。对NB敏感的药物有环磷酰胺长春新碱依托泊苷(VP-16)、卡铂顺铂、抗肿瘤抗生素(多柔比星)、异环酰胺等,各个协作组采用不同药物组合对晚期病人强化疗,但预后改善仍未令人满意。

美国CCSG协作组报道晚期NB在接受自身骨髓移植后4年无进展性疾病生存率为38%,各项处理方案结果未显示有差别。对Ⅳ期具有其他预后不良因素者(如N-myc扩增,年龄>2岁,诱导治疗未获缓解者),自身骨髓移植组预后要比常规治疗好。异基因移植与自体移植间结果无差异。自体外周血干细胞移植时造血功能恢复要比骨髓干细胞移植快,并且肿瘤细胞污染的机会相对减少。

NB对放疗敏感,但全身放疗在干细胞移植预处理方案中的应用尚有争论。NB的原发部位复发机会较高,因此对Ⅲ、Ⅳ期病人仍有主张化疗同时采用局部放疗,但其有效性不明确。全身照光并不改善预后,对晚期疼痛病人,照光可缓解疼痛。

美国儿童肿瘤协作组对晚期病人在自身干细胞移植后随机分组进行13-顺维A酸治疗研究,一组病人接受160mg/(m2.d),每月用2周,共3~6个月,另一组病人停化疗后不用药。结果为接受维A酸组3年EFS为47%,未接受组为25%,P=0.013。在Ⅳ期病人及高危Ⅲ期病人中维A酸作用更为明显,分别为40%对22%,和77%对49%。

预后

与以下因素有关:

1.分期及年龄 为最重要的预后因素,Ⅰ、Ⅱ期,Ⅵs期预后明显优于Ⅲ、Ⅳ期。<1岁者明显优于>2岁者。晚期大年龄患儿的长期无病生存率仅为5%~30%。

2.生物学特征 在NB中常见有N-myc扩增,N-myc对细胞分裂有正向调节作用,维A酸(RA)对N-myc表达有负向调节作用以致NB细胞停止增殖并分化,N-myc扩增>10倍为预后不良因素。1p36.3缺失是易复发的因素,1p可能有肿瘤抑制因子,即使无N-myc扩增,1p36.3缺失仍有意义。17q获得(gain)时预后差。NB表达酪胺酸激酶(Trk)家族受体激酶的研究进展较快,预后良好型表达TrkA、C;而预后不良型、N-myc扩增型表达TrkB。CD44是一种黏附分子,在NB中CD44的表达与NB进展之间的关系恰与其他肿瘤相反,CD44阳性无病生存率显著高于CD44阴性组,CD44的表达与N-myc倍增呈负相关。

3.病理型别 Shimada分类中UFH预后差。

4. 皮肤受累患者预后好,可自然消退或自然转化为良性神经节瘤。

预防

参照肿瘤的预防

参看

参考资料