小儿白血病

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白血病(Leukemia)是造血干细胞增殖分化异常而引起的恶性增殖性疾病。儿童白血病是小儿恶性肿瘤中最多见的一种,好发年龄从出生到14岁,但以2-5岁见。是5岁以上小儿死亡的主要原因之一。一般发病率为3~5人/10万人,高发区可达6.6人/10万人。小儿白血病的类型与成人白血病有所不同,以急性白血病为主,急性淋巴细胞白血病急性粒细胞性白血病多见。

病因

(一)发病原因

至今仍不完全清楚,部分病人可能与下列因素有关,可能导致发生儿童白血病的因素包括遗传、环境、病毒感染、免疫缺陷因素,但对每一个白血病患儿来说常不能确定其个体的致病原因。

(1)环境因素:

辐射因素:接受X线诊断与治疗、32P治疗、原子弹爆炸的人群白血病发生率高。二次世界大战时日本发生原子弹爆炸后,当地白血病发病率增高即证实这一点。接触治疗性辐射也增加白血病的发病率。

化学因素:苯、抗肿瘤药如烷化剂和足叶乙甙、治疗银屑病乙双吗啉等均可引起白血病。其他与ALL发病可能有关的化学物品有除草剂、杀虫剂、孕妇酗酒、避孕药、烟草及化学溶剂,但这些因素与ALL发病的确切关系尚不肯定。

(2)感染因素:

病毒对某些动物的致癌作用及致白血病作用已得到证实。在人类已证实,成人T细胞白血病病毒(HTLV)可引起成人T淋巴细胞白血病。在小儿白血病尚未证实有特异病毒感染所致。已知儿童Burkitt淋巴瘤EB病毒感染有关。总之,白血病的造血干细胞紊乱病因是多因素的,有外因有内因,内外因相互作用。外因有理化、病毒等,内因有染色体改变、DNA修复异常、免疫功能失衡等。尽管在先天性综合征中白血病发生率增高,但多数白血病可能是后天获得性的。有关白血病的确切病因,人们还在不断努力探索研究中。

(3)免疫缺陷:

先天性免疫缺陷者淋巴系统恶性肿瘤的发病率增高。慢粒的克隆性质进一步亦为G6PD同工酶的研究所证实。研究发现携带有G6PD同工酶的杂合子女性慢粒中,其粒细胞、单核细胞、红细胞及淋巴细胞仅有一种A型或B型的G6PD同工酶,更进一步地提示慢粒的病变起源于多能干细胞水平上。

(4)先天性基因(遗传)因素:

基因突变或是缺陷:家族性白血病占白血病的7‰,同卵双生同患白血病的机率较其他人群高3倍,B细胞CLL呈家族性倾向。

儿童急性淋巴细胞白血病为胎内起源。有报告白血病患儿(包括ALL)同胞的白血病发病率比普通人群高2~4倍。单卵双胎中一个发生白血病后,另一个发生白血病的机会高达25%;发病年龄越小,另一个发病的机会越高;当发病年龄>7岁时,另一个发病的机会明显减少。说明白血病的发生可以有先天性遗传因素参与,但确切的基因因素尚未十分明了。目前已检出的畸变有t(1;19)、t(7;10)、t(8;21)、t(9;22)、t(12;21)t(15;17)、TAL1D、dup(11q23)等8种染色体畸变。

慢粒患者78%~96%,平均90%有Ph染色体,粒细胞、单核细胞、红细胞、巨核细胞、嗜酸粒细胞及其祖细胞均有Ph染色体。从遗传学观察,单卵双胎有可能一个胎儿患慢粒,另一个胎儿则为正常。用葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6PD)的同工酶研究,也说明本病是克隆性起源。慢粒急性变(原始细胞危象)时,Ph染色体可不消失,80%患者还可能有其他核型异常。

先天性疾病:如Fanconi贫血Downs综合征Bloom综合征等,白血病发病率均较高。

(5)其他血液病:

慢性髓细胞白血病骨髓增生异常综合征、骨髓增生性疾病如原发性血小板增多症、骨髓纤维化真性红细胞增多症、阵发性血红蛋白尿、多发性骨髓瘤淋巴瘤等血液病最终可能发展成急性白血病,特别是急性非淋巴细胞白血病。

(6)脾脏 脾脏在慢粒发病机理中所起的作用,虽尚未阐明,但许多实验和临床观察表明脾脏有利于白血病细胞移居,增殖和急变。

(二)发病机制

一.有关白血病发病机制的研究甚多,包括对分子遗传改变、预后因素、分子流行病学及药物遗传学等方面的研究。推测有两种可能,即获得性遗传损伤可激活细胞的初始致癌基因或灭活肿瘤抑制基因(抗癌基因),二者均可导致肿瘤监控能力丢失,使白血病细胞失控性增殖。这些遗传学上的改变可以为点突变、基因扩增、基因缺失或染色体易位。染色体易位在许多白血病中可以见到。易位可隐藏一个基因到新的位置,使新的初始致癌基因变为启动子或在其他独特基因上成为增强因子。例如在t(8;14)这个染色体易位上,免疫球蛋白重链基因的增强因子是与MYC基因接近的并列成分,导致Burkitts淋巴瘤。易位也可以发生在两个基因之内,导致基因重排和嵌合蛋白。如在ALL和CML上发现的t(9;22)易位。混合白血病(mix linge leukemia,MLL)基因重排和11q23异常可以发生在淋巴系和髓系白血病,如Ph染色体可以在Ph染色体阳性ALL的髓系或红细胞系的早期细胞中检出,提示在ALL患者,除淋巴系统外可累及多系造血干细胞。

(1)造血干细胞增殖调节异常:白血病干细胞增殖与各系血细胞增殖不成比例,无调控制约关系。细胞增殖不稳定,释放无规律。急性白血病细胞集落仅生成较小的丛,而且对CSF反应异常。已知慢性粒细胞白血病是多能干细胞病变。

(2)多能干细胞或祖细胞分化成熟障碍:急性白血病的基本病理改变是原始和早幼细胞的大量堆积,它们不能分化成熟为正常细胞。某些促诱导剂可促进白血病细胞成熟分化。如临床上应用小剂量阿糖胞苷或维A酸等,促使早幼粒细胞白血病患者获得缓解。CML起病时多能造血干细胞发生c-abl基因重排,形成肿瘤前期血细胞克隆,这一转化过程中的克隆、出现细胞遗传学变化,即形成Ph1染色体使ber/abl融合,融合基因下调酪氨酸激酶活力,使细胞凋亡紊乱。

(3)癌基因活化:近年来通过分子遗传学研究证实,人类肿瘤与癌基因有着密切的关系,几乎所有白血病患者均有c-myc或Ha-ras基因表达。急性白血病和慢性急变时c-myc基因表达增高。急性髓性白血病N-ras活性明显增高。早幼粒及其他急性髓性白血病复发时c-myc基因扩增数十倍等。癌基因活化一般通过3条途径即点突变(原癌基因在编码顺序的特定位置上,一个核苷酸发生突变,使相应一个氨基酸发生变化)、扩增(某些癌基因在原来染色体上复制多个拷贝,结果基因产物增加,导致细胞功能异常)和易位(癌基因在原处正常位置转移到其他染色体上,使其静止的原癌基因变为活化的癌基因)。

二.分类和分型

1.MIC分型:国际上将急性白血病的形态学分型、免疫学分型和细胞遗传学分型结合起来称为MIC分型,这样能更准确地反映白血病的生物学特性,指导临床诊治。

(1)按FAB(法、美、英协作组)分型:

ALL:L1、L2、L3型:①L1:原始和幼稚淋巴细胞以小细胞(直径≤12μm)为主,治疗反应较好。90%儿童ALL形态分型为L1。②L2:原始和幼稚淋巴细胞以大细胞(直径>12μm)为主,治疗反应相对较差③L3:原始和幼稚淋巴细胞大小较一致,以大细胞为主;胞浆量较多,深蓝色,空泡常明显,呈蜂窝状,亦称伯基特(Burkitt)性白血病,治疗缓解率很低。

ANLL:ML~M7型:①原粒细胞白血病未分化型(ML):骨髓中原粒细胞≥90,早幼粒细胞很少,中幼粒细胞以下阶段不见或罕见。 ②原粒细胞白血病部分分化型(M2):又分为M2a:原粒细胞30%~90%,单核细胞<20%,早幼粒细胞以下阶段>10%;M2b:骨髓中异常的原始及早幼粒细胞明显增多,以异常的中性中幼粒细胞(胞核常有核仁,有明显核浆发育不平衡)>30%。③颗粒增多的早幼粒细胞白血病(M4):骨髓中颗粒增多的早幼粒细胞>30 %,依颗粒大小又分为:粗颗粒型(M3a);细颗粒型(M3b)。 ④粒-单核细胞白血病(M4):又分为四亚型:M4a:原粒及早幼粒细胞增生为主,原、幼单核细胞及单核细胞>20%;M4b:原、幼单核细胞增生为主,原粒及早幼粒细胞>20%;M4c原始细胞既具粒系又具单核系特征,此类细胞>30%;M4EO:除上述特点外,有嗜酸颗粒粗大,着色较深的嗜酸粒细胞,占30%~50%。⑤单核细胞白血病(M5):又分为未分化型(M54):骨髓中原单核细胞≥80%;部分分化型(M5b):骨髓中原单核细胞<80%,原单及幼单核细胞>30%。 ⑥红白血病(M6):骨髓中红系细胞≥50%,常有形态异常,非红系原始细胞>30%。⑦巨核细胞白血病(M7):骨髓中原巨核细胞≥30%,原巨核细胞经电镜或单克隆抗体证实。注:ML~M5骨髓细胞计数时要除外红系细胞,即作非红系细胞计数。

(2)按白血病细胞免疫学分型:

ALL根据起源的细胞不同分为二大类,即非T细胞型和T细胞型。非T细胞ALL实际是B淋巴细胞起源,也称为B系ALL。根据白血病细胞所表达的B系或T系分化抗原(CD)再将两型ALL分为若干亚型。

T系淋巴细胞型(T-ALL):约占儿童ALL 10%~15%,常表达T淋巴细胞分化抗原标志,如CD1、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8以及TdT等。

B系淋巴细胞型(B-ALL):约占儿童ALL 80%~90%,胞浆免疫球蛋白(CyIg)从无到有,继之细胞膜表面免疫球蛋白(SmIg)的出现反映了B细胞向成熟方向发育的过程。SmIg阳性常提示为相对成熟型。B系淋巴细胞其他常用的分化抗原标记有TdT、HLA-DR、CD19、CD22、CD10、CD20以及CD24,其中CD20、CD10出现较晚,至前B淋巴细胞型才出现。成熟B淋巴细胞白血病和B细胞性非霍奇金淋巴瘤细胞一样常表达smIg。

ANLL的免疫分型工作起步比ALL晚,尚需累积更多的资料进行研究探索。对于形态学难以确定类型的急性白血病,免疫表型的检测可以提供鉴别依据。ANLL各亚型的细胞表面标志见表3。

(3)细胞遗传学分型:

ALL的细胞遗传学改变主要包括染色体数目和结构的改变。其数目的改变有以下5种类型:①数目大于50个的为高数超二倍体,多发生于CDL0( )的B系ALL,一般预后较好;②数目为47~49个的为低数超二倍体,预后次之;③假二倍体,数目虽为46个,但有结构异常,如易位,多见于pre-B-ALL,预后不好;④二倍体,目前的检查方法没有发现结构异常,T-ALL多见此型;⑤亚二倍体,有的为近单倍体,ALL此型很少,预后很差。染色体结构改变以易位最多。有随机和非随机易位。特异的易位与细胞的免疫表型有一定关系。T-ALL:t(10;14)、t(11;14)、t(8;14)、t(1;14)、inv(14)。B-ALL:t(8;14)、t(8;22),t(2;8),t(11;14),t(9;22)t(7;12)、dic(9;12)。Pre-B-ALL:t(1;19),t(9;22)。C-ALL:t(9;22),6q,t/del(12p)。染色体易位是预后不良的因素。ALL若有t(9;22),t(8;14),t(4;11)则预后差。t(4;11)多出现于婴儿白血病,其中包括ALL和AML的M4型或杂合型白血病。

ANLL的染色体改变与许多临床特征有关。ML:t(9;22)、inv(3)。M2:t(8;21)、t(9;22)、t(6;9)、t/del(12)。M3:t(15;17)。M4:t(8;21)、5q inv(3)、t/del(11)。M4E0:inv(16)、del(16)。M5a:t(11q)。M5b:t(3;16)。M6:t(3;5)。M7:inv(3)。

2.按白血病细胞分化程度及病理分类: ①急性白血病:小儿期多见,自然病程约半年。 ②慢性白血病:小儿期少见。自然病程>1年。

3.按细胞克隆起源分类: ①急性淋巴细胞白血病(急淋、ALL)。 ②急性非淋巴细胞白血病(急非淋、ANLL)或称急性髓性白血病(AML)。 ③特殊类型白血病:嗜酸性粒细胞白血病、嗜碱性粒细胞白血病、组织嗜碱细胞(肥大细胞白血病)、多毛细胞白血病、淋巴瘤白血病、浆细胞白血病、杂合型白血病、难分型(未分化型)白血病等。

4.按临床分型:ALL可分为标危急淋(SR-ALL)和高危急淋(HR-ALL)。1998年6月山东蓉城中华医学会儿科血液学组“小儿急淋白细胞诊疗建议”分型如下:

①<12个月的婴儿白血病。②诊断时已发生中枢神经系统白血病(CNSL)和(或)睾丸白血病(TL)者。③染色体核型为t(4;11)或t(9;22)异常。④小于45条染色体的低二倍体。⑤诊断时外周血白细胞计数>50×109/L。F.泼尼松诱导试验60mg/(m2.d)×7天,第8天外周血白血病细胞≥1×109/L(1000/μl),定为泼尼松不良效应者。⑥标危ALL诱导化疗6周不能获完全缓解(CR)者。

高危ALL(HR-ALL):具备上述任何一项或多项危险因素者。标危ALL(SR-ALL):不具备上述任何一项危险因素者伴有或不伴有t(12;21)染色体核型和≥50条染色体的高二倍体B系ALL。

症状

白血病由于恶性细胞克隆无节制地不断增殖,结果引起骨髓衰竭和全身组织器官受浸润,由此产生了临床一系列的症状和体征。

一、 临床症状: 小儿急性白血病半数以上病例急性发病,初期主要表现为贫血、出血、发热、感染等症状,病程拖延后器官受浸润的症状体征越来越明显。少数病儿缓慢起病,表现为乏力、纳差、精神不振,面色苍白日趋明显,并出现轻微出血现象,此时多能确诊。

1.贫血 常早期出现,轻重不等,表现为进行性苍白,以皮肤和口唇黏膜较明显,可出现活动后气促、心悸、颜面水肿、虚弱无力等症状。年长儿可诉头昏、头痛、心悸、耳鸣。贫血主要由于红细胞生成受抑,此外骨髓内红细胞无效生成、溶血和不同程度的出血也是促成因素。

2.出血 极大部分患儿均有不同程度的皮肤和黏膜出血,部位可遍及全身,表现为皮肤紫癜、乌青和瘀斑,甚至发生皮下血肿。齿龈出血、鼻出血、口腔黏膜渗血,严重者可出现眼底视网膜出血,导致视力减退、颅内压增高。消化道和泌尿道出血,临床表现为便血、呕血和尿血。颅内出血时表现为头痛、呕吐、抽搐和昏迷等。通常AML较ALL出血为重,尤其是M3的治疗初期易并发弥散性血管内凝血而致命。血小板的质和量的改变是出血的重要原因,肝脏受浸润后Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ因子生成不足、毛细血管受损后通透性增加均可加重出血。

3.发热与感染 急性型有发热、热型不定。多数患儿起病时有不同程度发热,可为低热、不规则发热、持续高热或弛张热,暂时性热退时常大汗淋漓。较高发热常提示继发感染。亦有最初表现为上呼吸道感染的症状,发热时往往有鼻塞、流涕、咳嗽、咳痰等呼吸道感染的症状,或尿频、尿急等泌尿道感染症状。或出现皮疹,然后出现无力等症状。ALL患儿发病时发热较ANLL患儿多见,急性白血病本身多不发热或仅有低热,凡热度>38.5℃以上者应高度疑有感染。热型多为不规则,热度高低不等,随感染部位及程度而异,常见的有呼吸道、消化道、皮肤、肛周、软组织、泌尿道等。由于患者特异及非特异免疫功能均降低,感染易扩散为败血症。病原体可为细菌病毒真菌结核杆菌等,但常见的仍以大肠埃希杆菌沙门菌肺炎链球菌金黄色葡萄球菌铜绿假单胞菌等居多,有报告表皮白色葡萄球菌近年有增高的趋势。

4.白血病细胞浸润特征 白血病细胞在骨髓中增殖到一定程度后,即通过血液循环几乎可以浸润全身所有的组织器官, 表现可有骨痛,关节痛,肝、脾、淋巴结肿大,皮肤黏膜浸润,神经系统浸润,睾丸浸润及其他系统、器官的浸润等。

(1)淋巴结及肝脾肿大是病儿常见的就诊原因之一,淋巴结从黄豆、花生米大到鸽蛋大小不等,圆而饱满,质韧无触痛,常见于颈部、腋下及腹股沟部,深部淋巴结肿大可引起邻近组织器官的受压症状,如纵隔淋巴结肿大可压迫上腔静脉引起“上腔静脉综合征”。不同类型的白血病肝脾受浸润的程度不同,通常ALL较ANLL显著。在ALL中又以T细胞性急淋(T-ALL)及成熟B细胞急淋(B-ALL)更明显。肝脾淋巴结肿大的程度表明机体的肿瘤负荷量,是临床用以判别复发危险度的指标,但是随着近年早期强烈化疗的实施,其预后价值已明显降低,只是在化疗的敏感度观察上是一种方便的指标。

(2)中枢神经系统白血病(CNSL)和睾丸白血病(TL)可发生于发病的初期或复发时。CNSL以浸润软脑膜为主,睾丸受损主要表现为无痛性、硬性结节状肿大。髓外白血病防治的成败,决定整个治疗计划的成败,应高度重视。

①中枢神经系统浸润:常无症状,可表现为头痛、头晕、烦躁,严重时出现呕吐、颈项强直、视盘水肿所致视力模糊、视神经乳头水肿等。临床出现颅内压增高、脑神经受损和脑脊液改变,重者可有意识改变或抽搐、瘫痪,甚至发生癫痫样发作,意识障碍等。

②睾丸浸润:主要表现为一侧无痛性肿大,质地坚硬,压痛不明显,透光试验呈阴性。随着病程的延长,若不采用有效预防措施,睾丸白血病的发生将增多。合并睾丸白血病的平均病程为13个月,大多在骨髓处于完全缓解时发生。若不及时治疗,则可导致骨髓复发。

(3)骨和关节疼痛:是白血病细胞浸润骨膜、关节及骨皮质所致。小儿以四肢长骨及其关节受累为主,常易误诊为风湿、类风湿性关节炎等病。此外心、肾、肺、胸膜、皮肤黏膜等都可侵犯,但是不同类型的白血病表现有所不同,如急性单核细胞白血病常有齿龈增生、出血和溃疡;急性粒细胞白血病易见到眼眶周围的绿色瘤,先天性白血病常有无色,青灰或紫红色的白血病浸润结节。急性白血病患儿常见症状:约有1/4的患儿以骨或关节痛为起病的主要症状。这是由于白血病细胞浸润骨膜或骨膜下出血所致。表现为持续性并阵发性加剧的骨、关节疼痛或肿痛,行动受碍,多见于膝、胫骨、胸骨、踝、肩、腕、肘关节处,易被误诊为风湿关节炎或骨髓炎。胸骨压痛对白血病诊断有一定价值。

二、小儿白血病可分为急性和慢性两大类。

1.急性白血病:

可分为急性淋巴细胞性白血病(ALL)和髓细胞性白血病(AML)两大类。急性淋巴细胞白血病占70-85%。

各类型小儿急性白血病临床表现相似,其主要临床表现归结为贫血、出血、发热和白血病细胞对全身各脏器、组织浸润引起的症状。临床症状和体征由骨髓衰竭或白血病细胞浸润所致。除T-ALL起病较急外,一般起病相对缓慢。从起病到诊断可长达数月,也可以骤然起病,以不规则发热、急速的进行性苍白、明显的出血症状和骨关节疼痛等症为首发表现,起病数天至数周即得以诊断,但多数病人在起病后2~6周内明确诊断。

2.慢性白血病:

小儿所见的慢性白血病主要是慢性粒细胞白血病。一般分为两型,即幼年型和成人型。

(1).成人型:发病年龄在5岁以上,以10~14岁较多见,很少见于3岁以下儿童。男女差别不大。

①慢性期:起病缓慢,早期无症状或是症状较轻,病人有非特异性症状如低热、多汗或盗汗,体重减轻、乏力、左上腹饱满或疼痛、胸骨中下段压痛阳性。慢性期一般约1~4年,以后逐渐进入到加速期,以至急性变期。

②加速期:出现进展性加重的全身症状,如发热、盗汗、乏力、消瘦和出血倾向,脾肿大,往往为巨脾,肝脏常有轻度到中度肿大,化疗难于控制。

③急变期:可缓、可快,约5%病人急剧进入急变期。急变期临床表现与急性白血病相似,贫血、出血、发热,肝、脾肿大,并可伴有其他髓外浸润灶。

(2).幼年型:发病年龄<4岁,多为1~2岁发病。男性发病多于女性。起病急,病程较短,类似AL。初发症状常为反复感染,其次为出血、腹痛、骨痛、淋巴结肿大及进行性肝脾淋巴结中度肿大。多见面部斑丘疹或湿疹样皮疹,甚至为化脓性皮疹,亦可见皮肤咖啡斑

三、诊断

主要根据临床表现、血象和骨髓象检查。

小儿急性白血病有时首发症状类似类风湿性关节炎、心包炎、脑膜炎、脑神经麻痹、胃肠道出血、上腔静脉压迫综合征等表现。临床医师须对此提高警惕,增强识别能力,避免贻误诊断。临床上出现典型的不明原因的贫血、出血、发热和不能以感染完全解释的发热,以及多脏器浸润症状表现,体格检查中发现有肝、脾、淋巴结肿大者,尤其有腮腺、睾丸和软组织浸润肿大者,以及伴有骨、关节痛明显者应考虑本病的诊断。实验室检查外周血发现≥2个系列异常或见有骨髓中原始加幼稚细胞≥30%应考虑到本病的可能,进一步做骨髓涂片检查。

成人型约85%以上的患儿存在Ph1染色体,周围血象主要为白细胞增多。幼年型染色体检查多为正常,周围血象白细胞增高,血小板减低和中度贫血。上述临床特点加实验室检查白细胞增多,白细胞碱性磷酸酶降低等可确诊CML。

诊断

检查化验

1.血象

急性:外周血象:类似再生障碍性贫血,三系均降低,也未见幼稚细胞。较多患儿外周血中可见到幼稚细胞。未成熟淋巴细胞在分类中的比例可因诊断早晚和分型而不同。多数超过20%,亦有高达90%以上者。少数病人在早期不存在未成熟淋巴细胞,此类白血病分类中以淋巴细胞为主。外周血象红系、髓系和巨核系中常有≥2系的异常变化,多数患儿有贫血。贫血一般为正细胞正色素性。但严重者,其MCV可能增高,可能由于骨髓红细胞生成障碍所致。少数患儿可因外周血变化不明显或基本正常而被忽略并延误诊断。

慢性:慢性期有轻度贫血,粒细胞数明显增高伴左移,计数在(8.0~80)×109/L,平均为25×109/L,大于50×109/L的病例较成人多见,涂片分类各期细胞均可见,但未完全成熟粒细胞小于15%,嗜酸及嗜碱粒细胞绝对值增高,并可见嗜酸嗜碱双染细胞。血小板数常增高,接近500×109/L。加速期时粒细胞数下降,但原始及幼稚细胞比例明显增高。血小板数下降。此期病人50%发展为急性白血病,另约45%逐渐发展为骨髓增生异常综合征样状态。急变期时血小板、血色素进一步下降,原始加幼稚细胞比例进一步增高与急性白血病相似。幼年型:多有重度贫血,网织红细胞增加,白细胞计数(15~100)×109/L,血小板减少,白细胞分类以中性晚幼、分叶核粒细胞为主,嗜碱性粒细胞不增多。

2.骨髓象

急性:骨髓象(细胞形态学检查):骨髓检查是确立诊断和评定疗效的重要依据。绝大多数白血病骨髓涂片表现为有核细胞增生活跃、明显活跃或极度活跃,5%~10%的急性白血病骨髓增生低下,称之为低增生性白血病。诊断ALL的主要依据是骨髓有核细胞中原始和幼稚淋巴细胞总和≥30%,多超过50%以上,甚至高达90%以上。有的骨髓几乎全部被白血病细胞所占据,此时正常的红系、巨核细胞系、粒系常明显受抑甚至消失。除了白血病细胞明显增生外,有时可伴有不同程度的骨髓纤维组织增生,此时抽取骨髓液较为困难,称之为“干抽”现象。ALL骨髓涂片组织化学染色的典型表现为糖原呈阳性或强阳性,过氧化物酶阴性,非特异性酯酶呈阴性。仅依靠骨髓细胞形态学不能鉴别ALL还是非霍奇金淋巴瘤骨髓浸润。

慢性:慢性期骨髓高度增生,以粒系为主,见各阶段细胞,以中晚幼粒细胞及杆状核粒细胞为主,原始加幼稚细胞比例小于5%。易见嗜碱和嗜酸细胞。骨髓纤维化不明显。偶见类似高雪细胞和海蓝细胞的有脂质沉积的组织细胞。组织化学染色示白细胞碱性磷酸酶(AKP)活力明显减低。加速期和急变期:骨髓中原始加幼稚细胞比例大于30%是急变的主要依据,加速期原始加幼稚细胞比例在5%~30%。60%~70%病人向髓系急变,但此时过氧化物酶(POX)通常阴性,用单抗作表面抗原检测可发现幼稚细胞中也包含有少量巨核系、红系和单核系细胞。30%病人向淋巴系急变,大部分为前B细胞型,极少数为T细胞型。小部分病例有双克隆或多克隆表型,如粒-淋双表型(或双克隆)。幼年型骨髓象没有特殊的形态学异常,可见中性成熟粒细胞显著增生,红系、巨核系减少。

3.白血病的免疫学、细胞化学、细胞遗传学检查前已述及,透射电镜等的使用可帮助诊断M7和急性未分化性白血病。

急性:染色体数<46条时称为低二倍体,当染色体<40条时预后较差。染色体>46条时称为超二倍体,而>50条的超二倍体者预后较好。常见的相对成熟B细胞型ALL染色体异常有t(8;14)、t(2;8)、t(8;22),与B细胞性非霍奇金淋巴瘤相同。B系未成熟型ALL常见的染色体结构异常有t(11;v)、t(9;22)、t(1;19)、t(4;11)、t(12;21)等。常见的T-ALL染色体结构异常有t(11;14)、t(8;14)、t(10;14)、t(1;14)t(4;11)等。

慢性:Ph染色体阳性,大部分病人血细胞中出现Ph染色体,t(9;22)(q34;q11),同时可检测到bcr/abl融合基因(P210)。P210具有增强酪氨酸激酶的活性,导致粒细胞转化和增殖,在慢粒白血病发病中起着重要作用。急变期常有新的染色体变化,如Ph1复制,8-三体,19-三体,17q异构等。Ph染色体阴性,胎儿血红蛋白增高(40%~60%,少数<9%),血红蛋白A2减少。

4.X线

胸部X线平片检查见纵隔增宽和肿物,为胸腺浸润或纵隔淋巴结肿大。长骨片约50%可见广泛骨质稀疏,骨干骺端近侧可见密度减低的横线或横带,即“白血病线”。有时可有虫蚀样病变,可见骨质缺损及骨膜增生等改变。腹部B型超声或CT 可发现部分病例有不同程度的肾脏、肝脏的浸润性病变及腹腔淋巴结肿大。有骨浸润时骨扫描有异常浓集灶。

6.血清及尿中尿酸浓度增高,主要是化疗后大量白细胞破坏所致。血清维生素B12浓度及维生素B12结合力显著增加,且与白血病细胞增多程度呈正比,与白血病粒细胞和正常粒细胞产生过多的运输维生素B12的钴胺传递蛋白I、Ⅲ有关。

7.其他

骨髓穿刺:细胞数增加(细胞过多)以及淋巴母细胞增加。外周血的异常变化不能作为白血病的诊断依据,当临床怀疑白血病时,需及时作骨髓穿刺涂片以明确诊断。

脑脊液检查:ALL应常规作脑脊液检查,包括脑脊液常规细胞计数及分类、生化、离心甩片找肿瘤细胞。

出血时间:延长,可能由于血小板质与量异常所致。白血病发病时可造成凝血酶原和纤维蛋白原减少,从而导致凝血酶原时间延长和出血。

肝功能检查:SAST轻度或中度升高。由于骨髓白血病细胞大量破坏,致使LDH增高。

糖皮质激素受体测定:几乎所有ALL的诱导缓解治疗均采用了糖皮质激素,但是治疗结果并不一致,研究发现白血病细胞膜上的GCR数与其对糖皮质激素的敏感度有很大关系,也与预后有很大关系。常用的方法有受体放射配基结合分析法等。

鉴别诊断

须与类白血病反应、再生障碍性贫血、传染性单核细胞增多症、骨髓增生异常综合征(MDS)、其他恶性肿瘤(如神经母细胞瘤等)、骨髓外造血反应(雅克什贫血、骨髓纤维化及大理石骨病等)鉴别。临床上出现典型的症状、体征、外周血中查见白血病细胞,骨髓中原始加幼稚细胞≥30%,此时诊断急性白血病并不困难。若是发病初期症状、体征并不典型,外周血不见原幼细胞,此时诊断有一定难度,应与下列疾病进行鉴别诊断。

1.类白血病反应 常有原发病。末梢血白细胞数可显著增高,并可见到5%以上的幼稚细胞,易与慢粒混淆,此时宜严密观察,辅以免疫、遗传等方法仔细区别。类白血病反应碱性磷酸酶积分明显增加,且无染色体异常。

2.再生障碍性贫血 本病出血、贫血、发热和全血减少与白细胞减少的ALL相似,易与低增生性白血病混淆,但是本病肝、脾、淋巴结不肿大,骨髓增生低下而无原始、幼稚细胞比例增高现象。

3.恶性组织细胞病 临床上可出现发热,贫血,出血,肝、脾和淋巴结肿大,以及全身广泛浸润性病变,很难与白血病鉴别。恶性组织细胞增生症缺乏特异性诊断手段,骨髓象支持而临床不符合者不能诊断,反之临床支持而骨髓象不符合者不能排除诊断,所以本病依靠综合分析诊断,有时骨髓及淋巴结等活检可以提供一定证据。

4.传染性单核细胞增多症 临床有发热,皮疹,咽峡炎,肝、脾、淋巴结肿大;血象白细胞增高以淋巴细胞升高为主,且变异淋巴细胞常达10%以上。临床表现及血象易与急白相混淆,但本症恢复快,骨髓象无原幼淋巴细胞出现,检测EBV特异性抗体如EBV-VCA-IgM等可确诊。

5.骨髓增生异常综合征 本病以贫血为主要表现,可伴有不同程度的出血、肝脾淋巴结肿大,少数病例还有骨痛。MDS不仅应与急性白血病相鉴别,而且有20%~30%的病例最终转变成急性白血病。本症骨髓象呈现三系或二系或任一系的病态造血,红系如比例过高(>60%)或过低(<5%),出现环铁粒幼红细胞、核分叶、碎裂或多核等红细胞。巨核系可出现淋巴样小巨核、单圆核小巨核、多圆核巨核细胞等。粒-单核系可见原粒或幼单核细胞增多和形态改变,但是原始细胞(或原单+幼单)的比例<30%,因而不能诊为急性白血病。

6.骨髓纤维化 本病外周血出现较多有核红细胞,泪滴状红细胞和碎片。骨髓穿刺常“干抽”,骨髓象增生低下,活检为纤维组织增生可与慢粒区别。

7.石骨症 成人型慢粒应与石骨症鉴别,后者又称大理石病,以全身性骨质硬化、进行性贫血、肝脾肿大、容易骨折为特点。往往可查询到家族史。X线检查发现全身骨骼普遍致密硬化是确诊的根据。

8.原发性血小板增多症 临床上以出血为主,白细胞<50×109/L,血小板显著增高,可见异型血小板,骨髓巨核系增生为主,ph1染色体阴性。

9.真性红细胞增多症 患者皮肤粘膜呈暗红色、口唇紫暗、红细胞增高显著,中性粒细胞碱性磷酸酶增强,ph1染色体一般均阴性,粒系无核浆发育不平衡现象。

10.风湿与类风湿关节炎 发热、关节痛、贫血、白细胞增高等与ALL类似,但肝、脾、淋巴结多不肿大,行骨髓检查则不难区别。

并发症

1.贫血和出血 贫血进行性加重,可出现心悸、耳鸣。可发生不同程度的出血,皮下血肿;眼底视网膜出血,导致视力减退;消化道和泌尿道出血;颅内出血时颅内压增高,表现为头痛、呕吐、抽搐和昏迷等。消化道和颅内出血可致患儿死亡。可发生溶血,可并发DIC等。

2.感染 常并发感染,易扩散为败血症;常见的感染部位有呼吸系统、皮肤疖肿、肠道炎症,肛周炎等, 可发生鹅口疮、肛周真菌症、真菌性肠炎和深部真菌感染等。

3.白血病细胞浸润

消化系统:由于治疗白血病中的化疗药物、放疗手段影响肠胃功能,而导致胃肠功能衰竭,营养缺乏可发生肺炎、肠炎等并发症。其他有肝脾、淋巴结肿大,上腔静脉综合征。

中枢神经系统:可并发中枢神经系统白血病,可表现为颅内压增高,有头痛、呕吐、视盘水肿所致视力模糊,也可引起面瘫等脑神经损害症,甚至发生癫痫样发作,意识障碍等。

骨骼系统:关节肿痛,使行动受碍。

泌尿系统:肾脏明显肿大,出现血尿,蛋白尿。睾丸白血病。

4.慢性可并发黄瘤及湿疹样皮炎,还可并发多发性牛奶咖啡色小皮疹(常见于神经纤维瘤)等。

5.可伴有其他髓外浸润灶,造成血管阻塞并出现相应的临床情况,如中枢神经系统症状、呼吸窘迫综合征、视力障碍等。可出现白血病危象。

预防

1.避免接触有害因素避免接触有害化学物质、电离辐射等引起白血病的因素,从事放射线工作的人员,以苯为化工原料生产的工人要做好个人的防护,加强预防措施。避免环境污染,尤其是室内环境污染;婴幼儿及孕妇对放射线较敏感,易受伤害,妇女在怀孕期间要避免接触过多的放射线,否则胎儿的白血病发病率较高。

2.大力开展防治各种感染性疾病,尤其是病毒感染性疾病。做好预防接种。注意合理用药,慎用细胞毒药物等,必须有医生指导,切勿长期使用或滥用。

3.做好优生工作,防止某些先天性疾病,如21-三体、范可尼贫血等。

4.加强体育锻炼,注意饮食卫生,保持心情舒畅,劳逸结合,增强机体抵抗力。禁止服用对骨髓细胞有损害的药物如氯霉素、乙双吗琳等。

治疗

1.一般治疗及支持疗法

(1)加强护理,卧床休息,进食高热量、高蛋白食物,维持水、电解质平衡。

(2)积极防治继发感染:坚持口腔、会阴部及皮肤清洁护理。当粒细胞≤0.5×109/L时应给予广谱抗生素预防感染。一般多主张自化疗开展即长期口服磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(复方新诺明)每天25mg/kg,每周服3天停4天,预防卡肺囊虫肺炎。已有感染症状时应送细菌培养后选用恰当的抗生素,对消化道真菌病选用制霉菌素(制真菌素)、克霉唑等。接触水痘给人血丙种球蛋白每天1.3ml/kg,肌注3天或阿糖胞苷(Ara-C)每天30mg/m2肌注3天。对合并水痘或带状疱疹患儿应停用皮质激素,给予阿糖胞苷(Ara-C)每天(100mg/m2)静滴3~5天或给予阿昔洛韦(无环鸟苷)治疗。

(3)尿酸肾病的防治:在治疗上除鼓励病人多饮水外,要给予嘌呤醇10mg/kg.d,分三次口服,连续5~6天;当血尿酸>59um01/L时需要大量输液和碱化尿液。

(4)输血或成分输血:纠正贫血可输新鲜血或浓缩红细胞,使血红蛋白达70~80g/L。血小板过低可输浓缩血小板,每天可给4~6U(400ml全血中所获血小板为1U)。最好使血小板维持在30×109/L以上。粒细胞过低,可考虑输浓缩白细胞。因粒细胞寿命仅数小时。疗效不确切。目前对此多持否定态度,认为粒细胞含有白细胞抗原。受者会产生抗白细胞抗体。最好粒细胞悬液经过15Gy射线照射后再用。

2.化学药物疗法 为白血病的主要疗法。

一 慢性白血病治疗:

慢性期药物治疗的目的是缓解症状、体征和血液学水平的异常表现。对急变期的病例,治疗目的是将其逆转至慢性期。

1.慢性期治疗

(1)单药化疗:标准药物为白消安(马利兰)或羟基脲,可有效地控制临床症状、体征和血液学变化,但不会使急变期延迟。

羟基脲,推荐剂量为10~20mg/(kg.d),根据临床情况作调整,它与白消安(马利兰)疗效相仿,它的作用时间较短,需小剂量维持。因此相对安全,全身性的毒副作用也相对较小。

白消安(马利兰)是一种烷化剂,为非细胞周期特异性药物,常用剂量为0.06~0.1mg/(kg.d),用药10~14天后血细胞开始明显下跌、肝、脾缩小晚于血象变化,约3个月肝脾完全恢复正常。白消安(马利兰)特点为作用反应出现较晚但持续时间长,因此在白细胞计数跌至(30~40)×109/L时药物剂量应减半,至20×109/L时应停药。停药后2~3周内白细胞计数仍可继续下跌。除骨髓抑制外,白消安(马利兰)尚有肺纤维化、色素沉着、消瘦和低血压等不良反应。

二溴甘露醇,为马利兰无效时的二线药物,每日~0.5g,分次服用,维持量0.25g/日~0.25g/每周,1,2:5,6-二去水卫矛醇每日mg溶于20ml生理盐水中静推,用7天间歇7天为1疗程,视病情重复疗程,直到白细胞降至10×109/L左右。

嘧啶苯芥适用于马利兰复发或无效病例,每日~10mg,分次口服,5天一疗程,间歇7天,2~4疗程后改用维持量,每天5mg,每月连服5天。

靛玉红,用药20-40天白细胞下降,副作用:腹泻、恶心、骨关节痛、浮肿等 。

干扰素α:其作用机理未明确。70%病人对干扰素治疗有效,达到血液学水平缓解。15%病人可达到细胞遗传学水平缓解。目前临床多采用肌肉注射或皮下注射,剂量为IFN-α-2b,2×106U/m2~5×106U/m2,也有用2×107U/m2。

(2)联合化疗:

干扰素α与羟基脲合用时推荐用法如下:先用羟基脲,在白细胞数降至(10~20)×109/L时减停,同时加用干扰素α,干扰素α从小剂量开始,3~7天后增加剂量,在2周内达全量。干扰素α最好在睡前应用,并同时加用退热剂,以避免发热反应。其他的不良反应尚有疲劳、抑郁、失眠等。当白细胞降至2×109/L或血小板低于50×109/L时减量。α-干扰素应长期应用直至加速期或急变期或细胞遗传学水平缓解3年以上。

马利兰合用6-巯嘌呤(6-MP),马利兰联合6-硫鸟嘌呤(6-TG),羟基脲(Hu)联合6-MP或6-TG等。可以较快地奏效,但生存期无显著延长,

2.急变后治疗 对加速期和急变期应按急性白血病给予强烈化疗。化疗同时支持疗法。

3.加速期治疗 多选用羟基脲、6-TG及联合化疗,参照慢性期用法。

二.ALL化疗

包括诱导缓解治疗、缓解后巩固治疗、CNSL预防性治疗、再诱导治疗、维持和定期强化治疗。

缓解治疗: ALL诱导缓解治疗首选国内外常用的标准方案VDLP方案:即长春新碱(VCR)1.5mg/m2,每周1次×4次;柔红霉素(DNR)30mg/m2,每周1次,共2~3次(HR-ALL用3次,SR-ALL用2次);门冬酰胺酶(L-Asparaginase,L-ASP)6000~10000U/m2。隔天1次,共6~8次(HR-ALL用8次,SR-ALL用6次);泼尼松(Prednisone)每天60mg/m2。分3次口服,共28天,减停7天。95%病人在28~35天时能达完全缓解(CR)。

缓解后巩固治疗:推荐用CAT方案,环磷酰胺(CTX)800~1000/m2第1天,阿糖胞苷(Ara-C)每天100mg/m2×7天,2次/d(每12个小时1次),皮下注射,硫鸟嘌呤(6-TG)或巯嘌呤(6-MP),每天75mg/m2,晚间顿服×7天;HR-ALL时可采用中、大剂量阿糖胞苷(Ara-C),1~2g/m2,每12个小时1次×(4~6)次,环磷酰胺(CTX)和巯嘌呤(6-MP)同上。

CNSL及其他髓外白血病预防:采用大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)增加血液和脑脊液中的药物浓度,可有效预防CNSL及睾丸白血病的发生。全身化疗药物中采用脑脊液浓度较高药物如依托泊苷(VPl6)和IDA。鞘内注射甲氨蝶呤(MTX)和(或)阿糖胞苷(Ara-C)对预防和治疗CNSL有肯定的疗效,目前多主张按年龄的三联鞘注给药。大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)在巩固治疗休疗结束后开始,每隔10~15天1次,用3次,以后每3个月1次,高危(HR-ALL)共用6~9次,低危(LR-ALL)共用4~6次。每次甲氨蝶呤(MTX)剂量为3000mg/m2,1/6静脉推注15min(不超过500mg),余量于24h内均匀滴入。在推注后30~120min鞘内注入“三联”化疗。于治疗起第37小时用四氢叶酸钙(CF)151mg/m2共6~8次,首剂静注,以后可改每6小时1次口服。

有条件者检测血浆MTX浓度(<0.1mol/L为无毒性浓度),以调整四氢叶酸钙(CF)应用的次数和剂量。若44h时<1mol,68h时<0.1mol,则CIF用6次即可,否则要延长并增加解救剂量。预防毒性措施包括水化碱化,化疗前3天起口服碳酸氢钠0.5~1.0g,3次/d,化疗当天起用5%碳酸氢钠5ml/kg静滴,每天补液1/5张含钠溶液3000ml/m2,24h内均匀滴入,共4天。用药前肝、肾功能必须正常。颅脑放疗只对有CNSL发生高危因素的患儿进行颅脑放疗,而且放疗剂量由24Gy减至18Gy。

再诱导治疗:一般在第3次大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX) 四氢叶酸钙(CF)10~14天起,HR-ALL的早期强化治疗分2个阶段,第1阶段用VDLP,与诱导治疗的不同之处是柔红霉素(DNR)和长春新碱(VCR)每周1次共2次,泼尼松剂量每天45mg/m2共14天,逐渐减量,7天内停药,口服。第2阶段用依托泊苷(VP-16)每次mg/m2,阿糖胞苷(Ara-C)每次mg/m2,每3天1次,共3次,静滴。SR-ALL的早期强化只用VDLP。

维持治疗和定期强化治疗:主要用药硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX),间断加用长春新碱(VCR)和泼尼松。这种治疗对60%~80%的标危ALL均有效并能很好地耐受。甲氨蝶呤(MTX)肌注20~30mg/m2,每周1次,共3周,同时巯嘌呤(6-MP)每天75mg/m2,共21天,口服;后接长春新碱(VCR)1.5mg/m2次,泼尼松剂量每天45mg/m2,共7天;如此每4周1个周期,周而复始,并根据个体外周血白细胞计数调整甲氨蝶呤(MTX)和巯嘌呤(6-MP)剂量,使白细胞计数维持在(2.8~3.0)×109/L。HR-ALL患儿每12个月用VDLP一疗程(同再诱导第一阶段)作为强化治疗。SR-ALL总治疗期限男孩为3年,女孩2.5年;HR-ALL则各延长6~12个月。

CNSL治疗:按剂量“三联”鞘注化疗8次,隔天1次至脑脊液中肿瘤细胞消失(一般鞘注2~3次后脑脊液大多转阴),以后每周2次至总共8次。对已有足够身高的大年龄患儿同时做全脊髓放疗,对小年龄患儿则在全颅放疗的同时增加鞘内化疗每周1次共2次。如起病时已有CNSL,则在再诱导治疗结束后做全颅、全脊髓放疗。放疗后每8周鞘注“三联”1次,直至终止治疗。

睾丸白血病(TL)治疗:若是单侧TL,可做病侧睾丸放疗(以病侧为主,但对侧常受影响)或病侧睾丸切除。如起病时已有TL,应按原治疗方案进行全身性诱导、巩固等治疗,在诱导结束后做TL局部治疗。若CR中发生TL,在治疗TL的同时,给予VDLDX和依托泊苷(VP-16) 阿糖胞苷(Ara-C)方案各1个疗程做全身治疗,以免由TL引发骨髓复发。

7.放射治疗:

脾脏照射:脾肿大,疼痛,不能手术者。照射量1000~2000cGy/3~10次,3至12天。 硬膜外浸润压迫脊髓:照射野上下均超出病灶区2个椎体,照射量为300~400cGy/次,照射3次后,改为200cGy/次,照射15次。中枢神经系统照射:主要用于病部白细胞计数增高,T细胞型,血小板减少,淋巴结及脾脏肿大明显者。①预防性照射,经化疗症状缓解后开始照射,全颅采用两侧野对穿照射,照射量为1800~2200cGy。②治疗性照射:联合化疗,全颅照射1800cGy。③复发治疗:行中枢性照射,颅部2000~2500cGy,骨髓1000~1250cGy。全射量髓消除:800cGy/次,用3天。

8.骨髓移植 此疗法不仅可提高生存率,而且有可能使白血病根治。急性骨髓移植的患者常发生抗宿主病(GVHD),5年内复发率也高达70%。CML选择慢性期患者,经预处理后,再接受HLA相合同胞的骨髓移植,临床部分病例长期无病存活。

预后

儿童ALL的长期无事件生存率和治愈率,在过去的30年中取得了显著的稳定增长。儿童患者的可能结果优于成年人,治愈率为80%。男孩比女孩差;年龄在l岁以下和9岁以上的儿童差;自然病程较短,若不治疗,一般多在6个月内死亡,平均病程约3个月。目前儿童ALL被认为是一种可治愈的恶性肿瘤。

儿童ANLL的长期生存和治愈率很低,尤其是M0.M4.M5型。ANLL CR和巩固后,如有条件仍宜作异基因骨髓移植。目前常用的治疗手段可使CML的中位生存期达5~5.5年,35%~40%的病人可生存7~8年。急变后生存期很短,以月计算。

护理

注意休息,中医认为"静以养血",充足的时间休息,对白血病的治疗很有必要。

养成良好的卫生习惯,不挖耳朵,不抠鼻子,不揉眼睛。每日用淡盐水、呋喃西林含嗽液漱口,以防止口腔感染,保持大小便通畅,注意肛门周围的清洁,大便后可用高锰酸钾溶液坐浴。

密切观察体温、脉搏、呼吸、血压、面色、皮肤、甲床的变化,体温若超过39摄氏度,应给予物理降温,如冰袋冷敷,物理降温后半小时注意测量体温。禁擦浴。

了解贫血有无改善。观察尿色的变化及有无出血情况,做好预防出血的各项护理措施。穿着宜宽松柔软,以防衣服质地过硬磨破皮肤,造成出血。有心悸气促的患者可给予氧气吸入,做好输血护理。

保持皮肤清洁,勤更换内衣,勤擦澡。保持床铺清洁、干燥。

合理运动,白血病患者在发病期间,运动消耗的体力以自身现有体力的50%以下为宜。适当的日照时间,有助于气血的循行顺畅,促进疾病的痊愈。

鼓励病人克服消极情绪,积极配合医生治疗。

预防

参照肿瘤的预防

参看

参考资料

小儿白血病,A+医学百科,链接:http://www.a-hospital.com/w/%E5%B0%8F%E5%84%BF%E7%99%BD%E8%A1%80%E7%97%85