小儿畸胎瘤

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畸胎瘤起源于全能干细胞,至少包含2 个胚层,但更多由3 个胚层来源的组织构成。发生部位与胎生学体腔的中线前轴或中线旁区紧密相连,故多见于躯体中线及其两旁。畸胎瘤能发生在几乎所有器官,从头部大脑到尾部都可以见到。尾骨部位是全能干细胞集中的区域,因此骶尾部为畸胎瘤的好发部位。畸胎瘤还见于颈部、口咽部、前纵隔、腹膜后和性腺等部位。肿瘤可表现为实性或囊性,有的呈混合性。根据成熟程度肿瘤分为良性和恶性,约80 %为良性,20 %为恶性,恶性率随年龄呈上升趋势。婴幼儿的畸胎瘤多见于性腺外,而青少年的畸胎瘤多见于卵巢和睾丸。新生儿年龄组中畸胎瘤更为多见,以骶尾部最为常见。该肿瘤有明显的性别差异,除睾丸肿瘤外,75 % 的病例发生于女孩。

病理学

畸胎瘤属于胚芽细胞肿瘤中的一种,分为成熟、未成熟和恶性3 类。组织学上畸胎瘤通常由内、中、外3 个胚层的各种组织构成,含有成熟至未成熟的皮肤、牙齿、骨、软骨、神经、肌肉、脂肪、上皮等组织,少数含有胃粘膜、胰、肝、肾、肺、甲状腺及胸腺等器官。畸胎瘤中含有未成熟成分较为常见,未成熟的程度分为I-IV级,未成熟程度高的畸胎瘤(III和IV级)侵袭性高,复发和恶变的风险也高。如畸胎瘤含有恶性的内胚窦瘤(卵黄囊瘤)、胚胎癌和绒毛膜癌成分时,则属恶性畸胎瘤。

WHO 的胚芽细胞肿瘤的分类如下。

( l )单一组织型
l )无性细胞瘤精原细胞瘤(dysperminoma/germinoma/seminoma )。
2 )胚胎性癌(embryonal carcinoma )。
3 )卵黄囊瘤(yolk sac tumor )。
4 )绒毛膜癌(choriocarcinoma )。
5 )多胚瘤/多胚组织瘤(polyembryoma )。
6 )畸胎瘤(teratoma)① 成熟畸胎瘤(mature teratoma ) ;② 未成熟畸胎瘤(immature teratoma )。

( 2 )复合组织型(两种以上成分构成)
1 )胚胎性癌+畸胎瘤(畸胎癌)。
2 )胚胎性癌+卵黄囊瘤。
3 )其他。

肿瘤标记

AFP 是胎儿重要的血浆蛋白之一,属α-球蛋白,主要来源于胎儿肝。正常新生儿AFP 水平常升高,在9 个月时降至成人水平,95 %的患儿可根据AFP 半衰期的变化曲线区分正常和患病婴儿。将产生AFP 的肿瘤完全切除后4-5 天,血清AFP 可恢复到接近单纯由肝合成的正常水平。胎盘是产生人绒毛膜促性腺激素(hCG )的正常部位,hCG 糖蛋白激素由α和β亚单位组成,β亚单位更具特异性,一般通过检测β亚单位来评估hCG 的水平。hCG 大多由睾丸肿瘤和妊娠滋养层病变分泌,β-hCG 产物来源于绒毛膜合胞体滋养层和睾丸原始胚芽细胞。其他分泌β-hCG 的肿瘤还有肝细胞瘤肝母细胞瘤和松果体腺的生殖细胞瘤。

如畸胎瘤含有恶性的内胚窦瘤(卵黄囊瘤)、胚胎癌和绒毛膜癌成分,这些恶性肿瘤的AFP 和hCG 升高,因此可作为恶性畸胎瘤的标记,对诊断、疗效观察和预后判断都有重要价值。

小儿骶尾部畸胎瘤

骶尾部畸胎瘤是最常见的新生儿肿瘤,发生部位也是畸胎瘤中最常见者。畸胎瘤的所有病例中50 %一70 %发生在骶尾部,其中女婴占80 % , 10 %的病例有双胞胎家族史。新生儿期骶尾部畸胎瘤约90 %为良性,恶性率随年龄增长而上升。据复旦大学附属儿科医院的98 例骶尾部畸胎瘤手术病例统计,肿瘤恶性率l 个月内时为4 . 3 % , 1 岁以内升至7 . 6 % , 1-2 岁时高达63 . 2 %[29]。良性畸胎瘤恶变的原因,有学者认为是由于一部分肿瘤组织能多年保留胚胎性肿瘤的生物学特性,后期进展为恶性。另外认为肿瘤发生时即存在微小灶恶性成分,最终发展成肿瘤的主要组织类型。还有学者提出是由于肿瘤内上皮成分恶变所致。

( l )临床表现

多数病例于出生后第1 个月内发现,其余病例通常在4 岁前就医。根据肿瘤所处的部位可进行如下临床分型:I 型即显型,约占45 . 8 % ,肿瘤的主体部分外露,肿瘤与尾骨相连,可有一小部分瘤体位于骶前;II型,占34 % ,肿瘤有部分外露,瘤体亦向骶前和盆腔伸展;III型,占8.6 % ,肿瘤仅小部分外露,主要部分在盆腔并进人腹腔,II型和III型亦称混合型;IV型即隐型,占96 %。肿瘤外部看不见,完全位于骶前。

显型肿瘤位于尾骨尖端,表现为骶尾部肿块,大的肿瘤呈圆形或椭圆形,可偏向臀部一侧,使尾骨向对侧推移,肛门及生殖器官向前下方移位。肿瘤质地软硬不均或呈囊性。表面皮肤大多正常,瘤体过大时顶部皮肤菲薄,可发生小区域缺血性坏死或溃疡。有的皮肤上出现青紫色或红色的色素斑。个别肿瘤呈梨状,有蒂状基部。小的肿瘤仅为局部隆起呈结节状,易被漏诊。隐型肿瘤位于骶前,向盆腔内发展但不向臀部生长。主要表现为直肠和骶神经受压症状,引起骶尾部不适或疼痛,出现排便困难、大便变形,同时有排尿困难等症状,常因肠梗阻或尿潴留就诊。混合型兼有显型和隐型的临床表现。约有20 %的患儿有其他畸形,以骶前肿瘤病例中多见。如伴发肛门直肠发育异常(肛门直肠闭锁或狭窄)和脊柱畸形(骶尾骨缺失或半椎体畸形、骶前脊膜膨出),即为Currarino 三联征。

当肿瘤增长迅速,失去原有弹性,浅表静脉怒张或充血,或出现神经功能障碍时,提示肿瘤有恶变可能。恶变率以隐型最高,为71 . 4 % ,混合型的为46 . 7 % ,显型的为9 . 4 %。转移部位依次为肺(多为双侧)、腹股沟淋巴结、椎骨、腹膜后淋巴结、肝等,转移率高达48 %。

( 2 )诊断

诊断通常通过体检完成。直肠指检非常重要,旨在查明肿瘤位置,了解直肠有无移位和肠腔狭窄,决定临床分型,并作为选择术式的依据。X 线平片可以显示肿瘤内的钙化灶、骨质或牙齿,还可以显示直肠因肿瘤压迫向前移位、骶骨异常(如半椎体或骶骨中部缺损)、尾骨移位等征象。胸部X 线检查可排除肿瘤的肺转移。钡剂灌肠可观察直肠受压移位情况,并估计病变位置和范围。CT 扫描可清晰显示肿瘤的轮廓与质地,证实尿道推移或梗阻,观察动脉周围增大的淋巴结,并显示肝转移。MRI 对于骶椎异常或椎管内累及亦是重要的检查。血浆AFP 和β-hCG 有助于鉴别恶性畸胎瘤。

骶尾部肿瘤的鉴别诊断包括脊膜膨出、脂肪瘤脊索瘤、直肠重复畸形、表皮样囊肿,神经母细胞瘤也可发生在骶前区域。

近来,产前超声检查提高了先天性缺陷的发现率,其中也包括骶尾部畸胎瘤。巨大肿瘤患儿在出生时可能会引起难产、肿瘤溃破,甚至肿瘤撕裂和出血。如在孕30 周之前发现巨大肿瘤,提示发生死胎的概率较大。巨大胎盘和胎儿水肿是重要的预后不良指标,常提示为胎儿存在高输出量型心力衰竭。如何进行及时的干预已成为小儿外科的热点之一。

( 3 )治疗

新生儿骶尾部畸胎瘤的治疗首选是手术完整切除。手术进路因肿瘤累及范围而异,I 型和II 型肿瘤选择骶后进路;III型和IV型肿瘤需采用经腹骶联合进路。除极少数因肿瘤破裂出血或瘤内动静脉短路影响到血流动力学需急诊手术外,大多数肿瘤在出生后l 周内择期切除。如在产前发现存在巨大畸胎瘤后,孕妇应转至高危产科中心,以便能在产后立即获得及时的监护与治疗。经验表明,对选择性病例(包括瘤体直径大于5cm )进行干预,在妊娠32 周后实施有计划的剖宫产,可有效挽救这些高危患儿。

显型肿瘤采取骶尾部进路。取俯卧位,头偏向一侧,肩部垫高并托起骨盆,以保证胸腹部自由呼吸。肛门内插入肛管或Hegar 扩张器深约10cm 留置,有助于术中操作时确认直肠的位置。切口呈倒V形,顶端超过尾骨,达肿瘤上缘,视肿瘤大小切口可向两侧延伸。由于该切口远离肛门,可防止污染。分离肿瘤时应沿肿瘤包膜表面进行,防止破溃瘤组织种植手术野引起复发。两侧的臀部肌肉应尽量保留。将尾骨显露清楚,在骶尾关节水平以电刀切断尾骨。找到尾骨前面的骶中动、静脉后,缝合结扎,可减少出血。如在处理骶中血管时不慎发生血管破裂出血,可将示指置入直肠腔内并向骶骨方向压迫,可起暂时的止血作用。

切除尾骨是防止术后复发的重要步骤。如尾骨已被肿瘤包裹,可于第4 、5 骶椎处切断,但不得切断第3 骶椎,以免损伤神经引起肛门和膀胱括约肌功能不全。分离至肿瘤前面时,应依据直肠内留置的导管辨认直肠的位置,仔细操作,避免损伤直肠。在接近排便相关的肌群时,应使用电刺激仪协助识别,最大限度地保留骶骨尾骨肌、耻骨尾骨肌等肌肉组织,将其与肿瘤分离开。如肿瘤与直肠紧密粘连剥离困难时,可由助手将示指置入直肠内作指引,有利于分离。

一旦发生直肠破裂,应立即修补。肿瘤切除后可清晰显露直肠和肌群等正常组织,将肛提肌和臀部肌肉复位,恢复盆腔组织解剖关系,如见盆腔腹膜损伤应予修补缝合。如有直肠延长而松弛的情况,可将直肠后壁横行折叠缝合数针,并固定于骶前筋膜,以免术后发生直肠脱垂。在直肠后创腔内放置引流物,从伤口一侧穿刺引出。术后患儿保持俯卧位数天,以保持伤口的清洁。

III、IV型骶尾部畸胎瘤需经腹会阴联合进路手术。先做下腹横行探查切口进腹,游离肿瘤的腹腔部分,并控制肿瘤的营养血管。然后关闭腹部切口,翻转患者,如前所述进行骶部手术。

骶尾部畸胎瘤切除中最常见的并发症是术中出血和伤口感染,失血性休克是主要死亡原因。多数婴儿术后排便功能正常,但在切除明显向盆腔和腹腔内生长的肿瘤时,术后可出现一过性或永久性尿潴留和肛门失禁。

由于新生儿骶尾部畸胎瘤多数为良性(占97 % ) ,在完整肿瘤切除后无须其他治疗。术后应做定期随访,行血清AFP和胸部X 线检查。尤其要重视直肠检查,可早期发现骶前肿瘤复发。复发的肿瘤多为良性,应及时再次切除以减少恶变的风险。个别良性肿瘤切除后可出现恶性肿瘤的复发。恶性肿瘤需做辅助化疗,最有效的抗肿瘤药物为顺铂博来霉素长春新碱依托泊苷(VP-16 ) ,也可使用多柔比星,最近常用JEB 化疗方案。

诸多报道表明,采用强化疗后生存率有了明显提高。原发恶性肿瘤不能一期切除时,可在活检证实为恶性肿瘤后给予联合化疗。如观察到明显疗效,可尝试做二期切除,常可完全切除肿瘤。需注意的是,化疗后肿瘤的恶性成分坏死,可使肿瘤的组织学呈良性表现,从而引起混淆。化疗对肺和肝的转移病灶也有效果。对于化疗敏感的病例,如经化疗后存在残留的转移灶,亦可考虑手术切除。目前,放疗已很少用于恶性畸胎瘤的治疗。

根据北美合作组74例恶性骶尾部畸胎瘤(59 % 有转移灶)的综合治疗经验,应用顺铂、博来霉素和依托泊苷化疗后效果满意,总的4 年生存率高达90 % ,无瘤生存率也为84 %。

小儿腹膜后畸胎瘤

腹膜后来源的畸胎瘤相对少见,仅占所有畸胎瘤病例的4 %。腹膜后畸胎瘤可发生于儿童期的各个年龄段,但在婴幼儿期最为多见,约50%的病例发生在年龄<1 岁,年龄<5 岁的病例占75 % ,女孩较多见,男女性之比为1:2 。腹膜后畸胎瘤发生位置较高,邻近胰腺和肾脏,多限于一侧,且左侧多于右侧,但可越过脊柱向对侧发展。患儿常因腹部出现巨大肿块就诊,肿瘤多呈分叶状或不规则肿物,界限清楚,质地软硬不均。腹部平片常显示肠道被挤压移位,肿瘤内存在钙化灶,亦可见骨样结构。腹部B 超检查显示肿瘤为囊实性,腹部CT 检查还可排除肿瘤来自于肾和肾上腺,可与神经母细胞瘤或肾母细胞瘤相鉴别。

鉴别诊断还包括腹膜后淋巴管瘤、大网膜或肠系膜囊肿和寄生胎畸形。寄生胎来源于终止发育的孪生胎,推测在妊娠早期,孪生胎之一(寄生胎)进人另一个体腹腔内并附着于腹膜后,形成宿主的胎儿。寄生胎的血供来源于宿主的肠系膜上动脉,内见成形的器官和按轴向排列的骨骼,可与畸胎瘤相鉴别。

腹膜后畸胎瘤需行剖腹手术,将肿瘤完整切除。因为肿瘤大多数为良性,手术效果满意,大血管尤其是肠系膜上动脉损伤是最重要的并发症。约20 %的病例为恶性畸胎瘤,另有12 %-42 %的病例瘤内可见未成熟组织。在含有未成熟成分的畸胎瘤病例中,已有复发为恶性肿瘤的报道。

小儿纵隔畸胎瘤

纵隔畸胎瘤约占所有儿童纵隔肿瘤的20%,可发生在从新生儿到青少年的任何年龄。大多数发生在前纵隔,男女性比例相当。临床症状可表现为急性呼吸窘迫、慢性咳嗽、胸痛或喘鸣。偶尔因肿瘤破裂进入支气管可导致咯血或咳出毛发。因肿瘤分泌β-hCG,男孩可出现性早熟。在胸部侧位片可见一前纵隔肿块影,约35 %的肿瘤内有钙化,具诊断意义。B 超检查显示为囊实性肿块,CT 能明确肿瘤的范围以及与周围组织的关系。

鉴别诊断包括胸腺瘤淋巴瘤胸腺囊瘤非霍奇金淋巴瘤、食管重复畸形和支气管源性囊肿。纵隔畸胎瘤中15%-20 %为恶性,血清AFP和β-hCG 测定有助于诊断。文献显示,女孩的恶性纵隔肿瘤绝大多数是卵黄囊瘤,在男孩则为卵黄囊瘤生殖细胞瘤绒毛膜癌或以一种成分为主的混合性恶性肿瘤。

治疗首选切除手术,可采用右侧经胸或正中胸骨切开进路。恶性肿瘤侵袭重要结构、无法一期完全切除时,可行术前化疗,然后做肿瘤的延期切除。恶性肿瘤的生存率取决于原发肿瘤的完全切除和术后化疗的应用,单纯切除肿瘤并不能达到治愈的目的。肿瘤的组织学检查提示,约20%的病例有未成熟细胞成分,对年幼患儿并不会增加恶性风险,但与青少年患者的死亡率增高有关。各协作组治疗恶性病例的资料显示,依托泊苷、博来霉素和顺铂的联合化疗虽然稍逊于骶尾部者,效果亦较满意。总的4 年生存率为71 % ,无瘤生存率69 %。原发性心包畸胎瘤罕见,主要发生在<1 岁婴儿,25 %为新生儿,男女性区别不明显。临床表现为充血性心力衰竭和心包填塞。超声心动图检查显示肿块压迫心脏房室并影响心脏排出量,可确定诊断。治疗首选肿瘤切除,由于肿瘤常来自升主动脉根部并压迫主动脉,分离过程中有主动脉破裂的可能,手术风险较大。

极少有畸胎瘤来自心脏,女孩多见,临床表现为充血性心力衰竭。心脏畸胎瘤多位于右侧心脏,25 %为恶性,常常同时伴有先天性心脏病(房间隔缺损、室间隔缺损)。胸部X 线片见心脏扩大,B 超检查表现为多囊性心内肿块。因肿瘤侵犯传导系统,心电图可显示心室内传导阻滞,也可出现心律失常。宜在发生流出道完全性梗阻或致命性心律失常之前尽早切除肿瘤,恶性畸胎瘤应做化疗。如良性心脏畸胎瘤无法切除,可考虑心脏移植。

小儿卵巢畸胎瘤

畸胎瘤是儿童最常见的卵巢肿瘤,约占所有卵巢肿瘤的50 % ,多发生于6-15岁的患儿。卵巢畸胎瘤通常较大,直径平均达10-15cm ,肿瘤发生在左右卵巢的概率相同,双侧者占5 %-10 %。腹痛为最常见的临床症状,见于50 %-90 %的患儿,近25 %病例的急性腹痛由肿瘤扭转引起。50 %病例的腹部平片见钙化影,并可有类似牙齿的钙化灶。腹部B 超检查表现为包含囊、实性成分的肿块。一经诊断应及早手术切除,以免发生扭转、破裂和恶变。如良性畸胎瘤包膜完整、组织学示成熟的组织成分,宜选择卵巢切除术。手术中应收集腹腔积液,找寻有无肿瘤细胞。如无腹腔积液,则应行腹腔冲洗,收集冲洗液做细胞学分析。虽然儿童卵巢肿瘤累及腹膜的机会明显小于成人的上皮性肿瘤,仍需仔细检查包括隔面在内的腹膜表面,观察有无肿瘤种植,如有怀疑应做活检。肉眼可见肿瘤累及大网膜时,需做大网膜切除术。

含有未成熟组织的肿瘤以及卵巢外腹膜有神经胶质种植的治疗尚存争议。许多临床经验表明,单纯的手术切除治疗未成熟畸胎瘤是安全的,但病理学家复习切片时发现,有相当比例(约1 / 3 )的肿瘤中存在卵黄囊瘤或原始神经外胚层肿瘤。大多数卵巢良性畸胎瘤患儿的血清AFP 正常,AFP 水平升高则提示这些未成熟畸胎瘤具有恶性倾向。有学者用以顺铂为基础的联合化疗治疗局限性恶性胚芽细胞肿瘤,I 期和II期病例的生存率达95 %-100 % , III期和IV期为94 %-96 % ,明显优于非性腺胚芽细胞肿瘤的治疗结果。大多数有神经胶质种植的病例呈良性过程,恶性变者少见。神经胶质种植的分级有助于治疗方案的选择,II级和III级病例宜行化疗。目前,儿童卵巢畸胎瘤总的3 年无瘤生存率为97 . 8 %。

小儿睾丸畸胎瘤

儿童睾丸的胚芽细胞肿瘤包括卵黄囊瘤精原细胞瘤胚胎癌和畸胎瘤等,其中畸胎瘤是儿童睾丸的最常见肿瘤。睾丸畸胎瘤在年龄<2 岁的婴幼儿和青少年两个年龄组内多发,临床表现除患侧睾丸肿大外,往往无其他特殊症状。肿大的睾丸坚实沉重,不透光,15%的病例可伴鞘膜积液,需与单纯的鞘膜积液、睾丸炎症、血肿等相鉴别。术前应检测血清AFP 和β-hCG,X线片、CT 检查可观察阴囊肿块的钙化灶、形态,以及腹膜后淋巴结、肝和肺部转移。

睾丸畸胎瘤选择手术治疗,手术时取腹股沟切口,切开腹外斜肌,打开睾提肌,在内环口处确认精索并用止血带或血管夹阻断,以减少肿瘤经血管和淋巴管播散的风险。提出睾丸进行检查,如为实质性病灶,施行包括内环口水平精索在内的睾丸根治性切除。如病理学证实肿瘤为良性畸胎瘤,无须其他治疗。对于恶性肿瘤,年龄<1 岁的I 期病例(占80 % )仅做睾丸根治性切除术,生存率可达78 %。婴儿的睾丸恶性肿瘤多为内胚窦瘤,该肿瘤很少转移到腹膜后淋巴结。

因此,如果术前腹部CT 检查正常,对年龄<2 岁的I 期患儿无须做腹膜后淋巴结清扫术。如肿瘤标记AFP 和β-hCG 在术后恢复正常,也进一步证实病程属I 期。如肿瘤标记在术后仍维持高水平,则提示为II期或III期(占病例的20 % ) ,此时需做腹膜后淋巴结活检分期,并按相应方案进行化疗。对于III期病例,需针对CT 扫描显示的增大淋巴结进行腹膜后淋巴结清扫,并行化疗。

最近的资料显示,I 期患儿仅做根治性睾丸切除术可获得满意的生存率(92 % ) ,与睾丸切除加腹膜后淋巴结清扫的效果(85 % )相当,甚至更优。经验还表明,腹膜后淋巴结累及(II期)时,腹膜后淋巴结清扫和化疗确能提高生存率;单侧腹膜后淋巴结清扫与双侧清扫的效果相当。对于已有转移的睾丸畸胎瘤患儿,化疗依然有积极的作用,一般采用顺铂和依托泊苷的联合化疗方案,可避免博来霉素引发的肺部并发症。

参考资料

现代肿瘤学(第三版),汤钊猷主编,复旦大学出版社,ISBN: 9787309080964, 2011年7月1日出版