小儿慢性粒细胞白血病

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慢性粒细胞白血病(chronic myelogenors leukemia,CML)是白血病中最先被认识的一种血细胞疾病,其临床表现及血液学检查有其特殊性。慢性白血病在小儿时期较少,约占儿童白血病的3%~5%,其中主要为慢性粒细胞白血病。 本病以白细胞升高和脾肿大为主要特征,急变后呈急性白血病表现。CML在婴儿时期其临床及生物学特性与成人CML有显著差别,因此可分为成人型和幼年型两种类型。CML发病机制至今不明,一般认为本病为多能造血干细胞疾病,其发生与某些化学物质和遗传因素有一定关系。

病因

(一)发病原因

慢粒的病因迄今仍未完全明了,其发生与某些化学物质和遗传因素有一定关系

1 Ph1异常 Ph1是CML的标志性染色体变化,由非随机t(9;22)(q34;q11)形成。在9号染色体断裂点上有c-abl基因,它的变异性可大于100kb。bcr基因位于22号染色体,是一个变异性很小的5.8kb DNA小片段,易位后22q-和9q 结合部形成bcr/abl融合基因,编码一个特异的210kb蛋白质(P210),它是一种酪氨酸激酶,在肿瘤的发病中起作用。Ph1染色体在儿童CML中尚有它的特殊情况。

(1).Ph1阴性CML 5%~10%有典型CML,临床表现的病例Ph1阴性,可能有以下原因:其他染色体片段结合于22q,使Ph1的22q-在细胞遗传学水平不易检测到。9号染色体有断裂或基因重排,但22q11未断裂,分子生物学技术可检测出CML Ph1阴性时的这些变化。

(2).Ph1阳性 Ph1染色体并不只存在于CML中,约3%~10%的儿童急性白血病有Ph1染色体。Ph1阳性急性白血病可以是CML急变,也可能是原发的急性白血病。在临床和血液学检查中区别这两种情况很困难,但细胞遗传学结合分子生物学技术检查,可发现Ph1阳性急性白血病常为非CML特异的非随机的染色体异常t(9;22)(q34;q11),有bcr基因以外的基因重排,并产生190kb蛋白(P190),在治疗缓解后骨髓细胞中的Ph1染色体和P190即可消失。而CML则相反,有CML特异的非随机染色体异常t(9;22)(q34;q11),无论在疾病的哪一个时期,Ph1染色体和bcr基因重排所产生的210kb蛋白(P210)始终存在。

慢粒患者78%~96%,平均90%有Ph染色体,粒细胞、单核细胞、红细胞、巨核细胞、嗜酸粒细胞及其祖细胞均有Ph染色体。从遗传学观察,单卵双胎有可能一个胎儿患慢粒,另一个胎儿则为正常。用葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6PD)的同工酶研究,也说明本病是克隆性起源。慢粒急性变(原始细胞危象)时,Ph染色体可不消失,80%患者还可能有其他核型异常。

2.G6PD同工酶 慢粒的克隆性质进一步亦为G6PD同工酶的研究所证实。目前已知G6PD的基因密码子定位在X染色体上,在女性体细胞中二个G6PD调节基因仅其中之一处于活动状态。作为G6PD杂合子的女性,体内应存在着二种细胞群体,即G6PDA和B同工酶。研究发现携带有G6PD同工酶的杂合子女性慢粒中,其粒细胞、单核细胞、红细胞及淋巴细胞仅有一种A型或B型的G6PD同工酶,更进一步地提示慢粒的病变起源于多能干细胞水平上。

3.细胞动力学 慢粒时全身粒细胞总量有明显增加,而这种数量的增加并非由于白血病细胞的迅速分裂和增殖,亦不是因成熟障碍所致,是白血病细胞通过增殖池以及血中的时间延长,以白血病化的干细胞池扩大,正常造血干细胞池缩小导致大量细胞的积聚。

4.脾脏 脾脏在慢粒发病机理中所起的作用,虽尚未阐明,但许多实验和临床观察表明脾脏有利于白血病细胞移居,增殖和急变。

(二)发病机制

发病机制至今不明,一般认为本病为多能造血干细胞疾病。由于多能干细胞有向多个细胞系发育的潜能,CML急变时具不均一性,如急淋变、急粒变、急单变。CML从单个病变细胞增殖,直至骨髓、外周血、脾脏中堆积大量的CML细胞。CML慢性期外周血粒细胞数数十倍甚至数百倍于正常粒细胞数,这些细胞可自由循环于骨髓、外周血、脾脏间;CML细胞的半衰期比正常人粒细胞长5~10倍,这些细胞形态学上为未完全成熟的粒细胞,同时形态学上完全成熟的粒细胞半衰期也比正常人长2~4倍。CML细胞的增殖速度比正常人慢,因此细胞寿命延长是CML外周血中粒细胞明显增高的主要原因,而不是它的增殖速度。CML慢性期时髓系定向干细胞明显增多,因此在干细胞培养中粒-单细胞集落形成单位(GM-CFU)数明显增多,可高于正常人10~20倍。

CML起病时多能造血干细胞发生c-abl基因重排,形成肿瘤前期血细胞克隆,这一转化过程中的克隆、出现细胞遗传学变化,即形成Ph1染色体使ber/abl融合,融合基因下调酪氨酸激酶活力,使细胞凋亡紊乱。这些细胞中基因的不稳定性增加和DNA复制过程中的自发性错误使病变细胞向更异常的方向发展,直至出现另一个新的细胞遗传学变化。随着这些变化,细胞的增殖与分化失去正常关系,异常克隆抑制正常克隆生长,异常的未成熟克隆呈优势。CML通常分为3期,即慢性期加速期和恶变期,后者是主要死因,至今仍无可靠的方法预测其恶变的时间。

症状

临床表现:

1.成人型:发病年龄在5岁以上,以10~14岁较多见,很少见于3岁以下儿童。男女差别不大。

(1)慢性期:主要由造血细胞池扩张造成的一系列变化,此期粒细胞数明显增高,主要浸润于骨髓、外周血、脾脏和肝脏,血黏稠度增高。起病缓慢,早期无症状或是症状较轻,病人有非特异性症状如低热、多汗或盗汗,体重减轻、乏力、左上腹饱满或疼痛、胸骨中下段压痛阳性。这些临床情况相对容易控制,很少有出血症状。这一期平均可持续3年。此期可有很高的白细胞数,称为白血病危象,造成血管阻塞并出现相应的临床情况。表现为呼吸窘迫、头晕、言语不清、中枢神经系统出血等表现,慢性期一般约1~4年,以后逐渐进入到加速期,以至急性变期。

(2)加速期:出现进展性加重的全身症状,如发热、盗汗、乏力、消瘦和出血倾向,脾肿大,往往为巨脾,肝脏常有轻度到中度肿大,化疗难于控制。

(3)急变期:可缓、可快,约5%病人急剧进入急变期。急变期临床表现与急性白血病相似,贫血、出血、发热,肝、脾肿大,并可伴有其他髓外浸润灶。

2.幼年型:发病年龄<4岁,多为1~2岁发病。男性发病多于女性。起病急,病程较短,类似AL。

初发症状常为反复感染,其次为出血、腹痛、骨痛、淋巴结肿大及进行性肝脾淋巴结中度肿大。多见面部斑丘疹或湿疹样皮疹,甚至为化脓性皮疹,亦可见皮肤咖啡斑

诊断

诊断:上述临床特点加实验室检查白细胞增多,白细胞碱性磷酸酶降低等可确诊CML。

成人型约85%以上的患儿存在Ph1染色体,周围血象主要为白细胞增多,80%在100×109/L以上。血色素在80g/L左右。血小板增多。分类可见粒系增多,包括嗜酸、嗜碱粒细胞增多。原始粒细胞增多不明显,以中、晚幼和成熟粒细胞为主。白细胞碱性磷酸酶减低。HbF不增高。血清免疫球蛋白不增高。骨髓增生活跃,以粒系增生为主,原始粒细胞<10%,多为中、晚幼粒细胞及杆状核细胞。粒:红为10~50:1。部分患者可见骨髓纤维化。骨髓巨核细胞明显增多,以成熟巨核细胞为主。血清和尿溶菌酶不增高,但VitB12和VitB12运载蛋白增高。骨髓培养集落与丛落皆增多。

幼年型染色体检查多为正常,周围血象白细胞增高,血小板减低和中度贫血。白细胞中度增高,多在100×109/L以下。未成熟粒细胞和有核红细胞可出现在周围血中,并有单核细胞增多。白细胞碱性磷酸酶降低,偶正常。血清和尿中溶菌酶增高。HbF增高。骨髓粒:红为3~5:1。粒系和单核系增生旺盛,可见红系增生异常。原始粒细胞在20%以下。巨核细胞减少。体外骨髓细胞培养以单核细胞为主。

检查化验

1.外周血象

(1)慢性期:轻度贫血,粒细胞数明显增高伴左移,计数在(8.0~80)×109/L,平均为25×109/L,大于50×109/L的病例较成人多见,涂片分类各期细胞均可见,但未完全成熟粒细胞小于15%,嗜酸及嗜碱粒细胞绝对值增高,并可见嗜酸嗜碱双染细胞。血小板数常增高,接近500×109/L。

(2)加速期:粒细胞数下降,但原始及幼稚细胞比例明显增高。血小板数下降。此期病人50%发展为急性白血病,另约45%逐渐发展为骨髓增生异常综合征样状态。

(3)急变期:血小板、血色素进一步下降,原始加幼稚细胞比例进一步增高与急性白血病相似。

(4)幼年型:多有重度贫血,网织红细胞增加,白细胞计数(15~100)×109/L,血小板减少,白细胞分类以中性晚幼、分叶核粒细胞为主,嗜碱性粒细胞不增多。

2.骨髓象(the bone marrow characteristics): 骨髓增生明显至极度活跃,以粒细胞为主,粒:红比例可增至10~50:1,其中,中性中幼,晚幼及杆状核粒细胞明显增多。红细胞相对减少。巨核细胞正常或增多,晚期减少。

(1)慢性期:骨髓高度增生,以粒系为主,见各阶段细胞,以中晚幼粒细胞及杆状核粒细胞为主,原始加幼稚细胞比例小于5%。易见嗜碱和嗜酸细胞。骨髓纤维化不明显。偶见类似高雪细胞和海蓝细胞的有脂质沉积的组织细胞。组织化学染色示白细胞碱性磷酸酶(AKP)活力明显减低。

(2)加速期和急变期:骨髓中原始加幼稚细胞比例大于30%是急变的主要依据,加速期原始加幼稚细胞比例在5%~30%。60%~70%病人向髓系急变,但此时过氧化物酶(POX)通常阴性,用单抗作表面抗原检测可发现幼稚细胞中也包含有少量巨核系、红系和单核系细胞。30%病人向淋巴系急变,大部分为前B细胞型,极少数为T细胞型。小部分病例有双克隆或多克隆表型,如粒-淋双表型(或双克隆)。

(3)幼年型:骨髓象没有特殊的形态学异常,可见中性成熟粒细胞显著增生,红系、巨核系减少。

3.细胞遗传学

Ph染色体阳性,大部分病人血细胞中出现Ph染色体,t(9;22)(q34;q11),同时可检测到bcr/abl融合基因(P210)。P210具有增强酪氨酸激酶的活性,导致粒细胞转化和增殖,在慢粒白血病发病中起着重要作用。急变期常有新的染色体变化,如Ph1复制,8-三体,19-三体,17q异构等。

Ph染色体阴性,胎儿血红蛋白增高(40%~60%,少数<9%),血红蛋白A2减少。

4.cFu-GM培养

(1)慢性期:集落或集簇较正常明显增加。

(2)加速期:CFU-GM增殖和分化缺陷集簇增多集簇和集落的比值增高。

(3)急变期:cFu-GM培养呈小簇生长或不生长

(4)幼年型体外骨髓细胞培养以单核细胞为主。

5.血液生化

血清及尿中尿酸浓度增高,主要是化疗后大量白细胞破坏所致。血清维生素B12浓度及维生素B12结合力显著增加,且与白血病细胞增多程度呈正比,与白血病粒细胞和正常粒细胞产生过多的运输维生素B12的钴胺传递蛋白I、Ⅲ有关。

6.常规做胸部X线片检查、B超检查,必要时做CT等检查。

胸部X线平片可发现是否同时伴有纵隔增宽和肺门淋巴结增大。

骨X线平片可有虫蚀样病变或骨骺部白血病线。

腹部B型超声或CT 可发现部分病例有不同程度的肾脏、肝脏的浸润性病变及腹腔淋巴结肿大。有骨浸润时骨扫描有异常浓集灶。

鉴别诊断

1.骨髓纤维化 本病外周血出现较多有核红细胞,泪滴状红细胞和碎片。骨髓穿刺常“干抽”,骨髓象增生低下,活检为纤维组织增生可与慢粒区别。

2.类白血病反应 常有原发病。末梢血白细胞数可显著增高,并可见到5%以上的幼稚细胞,易与慢粒混淆。但类白血病反应碱性磷酸酶积分明显增加,且无染色体异常。

3.石骨症(osteopetrosis) 成人型慢粒应与石骨症(osteopetrosis)鉴别,后者又称大理石病,以全身性骨质硬化、进行性贫血、肝脾肿大、容易骨折为特点。往往可查询到家族史。X线检查发现全身骨骼普遍致密硬化是确诊的根据。

4.原发性血小板增多症 临床上以出血为主,白细胞<50×109/L,血小板显著增高,可见异型血小板,骨髓巨核系增生为主,ph1染色体阴性。

5.真性红细胞增多症 患者皮肤粘膜呈暗红色、口唇紫暗、红细胞增高显著,中性粒细胞碱性磷酸酶增强,ph1染色体一般均阴性,粒系无核浆发育不平衡现象。

6.慢性淋巴细胞白血病 多见于老年人,脾肿大程度不如慢粒,白细胞通常在100×109/L,血象及骨髓分类以成熟淋巴细胞为主,偶有原淋、幼淋细胞。

7.传染性单核细胞增多症:其临床特征为发热,咽喉炎,淋巴结肿大,外周血象白细胞计数增高,血小板减少。淋巴细胞比例增多,异型淋巴细胞超过10%;,嗜异性凝集试验阳性,感染后体内出现抗EBV抗体。

并发症

常并发反复感染,其次为出血倾向、贫血和消瘦。髓外浸润,肝、脾、淋巴结增大,脾脏肿大可呈巨脾,腹痛、骨痛。进入加速期常有发热,虚弱,进行性体重下降,逐渐出现出血和贫血。对原来有效的药物变得失效。有很明显的实验室检查特征。急性变预后极差,往往在数月内死亡。

可并发黄瘤及湿疹样皮炎,还可并发多发性牛奶咖啡色小皮疹(常见于神经纤维瘤)等。

可伴有其他髓外浸润灶,造成血管阻塞并出现相应的临床情况,如中枢神经系统症状、呼吸窘迫综合征、视力障碍等。可出现白血病危象。

预防

1.避免接触有害因素 避免接触有害化学物质、电离辐射等引起白血病的因素,从事放射线工作的人员,以苯为化工原料生产的工人要做好个人的防护,加强预防措施。避免环境污染,尤其是室内环境污染;婴幼儿及孕妇对放射线较敏感,易受伤害,妇女在怀孕期间要避免接触过多的放射线,否则胎儿的白血病发病率较高。

2.大力开展防治各种感染性疾病,尤其是病毒感染性疾病。做好预防接种。注意合理用药,慎用细胞毒药物等,必须有医生指导,切勿长期使用或滥用。

3.做好优生工作,防止某些先天性疾病,如21-三体、范可尼贫血等。

4.加强体育锻炼,注意饮食卫生,保持心情舒畅,劳逸结合,增强机体抵抗力。

治疗

目前异基因骨髓移植是CML获得长期无病生存的惟一治疗手段。选择慢性期患者,经预处理后,再接受HLA相合同胞的骨髓移植,临床部分病例长期无病存活。

慢性期药物治疗的目的是缓解症状、体征和血液学水平的异常表现。对急变期的病例,治疗目的是将其逆转至慢性期。

1.非特异性处理 高尿酸血症,水、电解质紊乱,白血病危象,高血小板血症需紧急对症处理(同急性白血病),有脑膜浸润时按脑膜白血病处理。如有可能发生脾破裂或脾功能亢进伴血小板明显减少者可考虑切脾。

2.慢性期治疗

(1)单药化疗:标准药物为白消安(马利兰)或羟基脲,可有效地控制临床症状、体征和血液学变化,但不会使急变期延迟。

羟基脲,推荐剂量为10~20mg/(kg.d),根据临床情况作调整,它与白消安(马利兰)疗效相仿,它的作用时间较短,需小剂量维持。因此相对安全,全身性的毒副作用也相对较小。

白消安(马利兰)是一种烷化剂,为非细胞周期特异性药物,常用剂量为0.06~0.1mg/(kg.d),用药10~14天后血细胞开始明显下跌、肝、脾缩小晚于血象变化,约3个月肝脾完全恢复正常。白消安(马利兰)特点为作用反应出现较晚但持续时间长,因此在白细胞计数跌至(30~40)×109/L时药物剂量应减半,至20×109/L时应停药。停药后2~3周内白细胞计数仍可继续下跌。除骨髓抑制外,白消安(马利兰)尚有肺纤维化、色素沉着、消瘦和低血压等不良反应。

二溴甘露醇,为马利兰无效时的二线药物,每日~0.5g,分次服用,维持量0.25g/日~0.25g/每周,1,2:5,6-二去水卫矛醇每日mg溶于20ml生理盐水中静推,用7天间歇7天为1疗程,视病情重复疗程,直到白细胞降至10×109/L左右。

嘧啶苯芥适用于马利兰复发或无效病例,每日~10mg,分次口服,5天一疗程,间歇7天,2~4疗程后改用维持量,每天5mg,每月连服5天。

靛玉红,用药20-40天白细胞下降,副作用:腹泻、恶心、骨关节痛、浮肿等 。

干扰素α:其作用机理未明确。70%病人对干扰素治疗有效,达到血液学水平缓解。15%病人可达到细胞遗传学水平缓解。目前临床多采用肌肉注射或皮下注射,剂量为IFN-α-2b,2×106U/m2~5×106U/m2,也有用2×107U/m2。

(2)联合化疗:

干扰素α与羟基脲合用时推荐用法如下:先用羟基脲,在白细胞数降至(10~20)×109/L时减停,同时加用干扰素α,干扰素α从小剂量开始,3~7天后增加剂量,在2周内达全量。干扰素α最好在睡前应用,并同时加用退热剂,以避免发热反应。其他的不良反应尚有疲劳、抑郁、失眠等。当白细胞降至2×109/L或血小板低于50×109/L时减量。α-干扰素应长期应用直至加速期或急变期或细胞遗传学水平缓解3年以上。

马利兰合用6-巯嘌呤(6-MP),马利兰联合6-硫鸟嘌呤(6-TG),羟基脲(Hu)联合6-MP或6-TG等。可以较快地奏效,但生存期无显著延长,

3.急变后治疗 对加速期和急变期应按急性白血病给予强烈化疗。化疗同时支持疗法。

4.加速期治疗 多选用羟基脲、6-TG及联合化疗,参照慢性期用法。

预后

目前常用的治疗手段可使CML的中位生存期达5~5.5年,35%~40%的病人可生存7~8年。急变后生存期很短,以月计算。影响慢性期长短的不利因素包括脾左肋下大于15cm,肝右肋下大于6cm,血小板低于150×109/L或大于500×109/L,外周血幼稚细胞大于1%或未完全成熟(核左移)细胞大于20%。1年龄小于2岁者生存期长,特别是小于1岁者生存期明显长。 CML急变后预后不良,对治疗常耐药,急变后平均生存期为3个月,急淋变生存期稍长。

1. 完全缓解:白细胞计数<10×109/L;分类正常,无幼稚粒细胞(原始、早、中、晚幼粒细胞)。血小板计数正常不超过450×109/L。

2. 部分缓解:白细胞计数降至治疗前50%以上,至少 < 20*109/L。血白细胞计数正常,但仍存在幼稚细胞及脾大。

3. 无效: 临床及实验检查未达到上二项标准或恶化。

护理

养成良好的卫生习惯,不挖耳朵,不抠鼻子,不揉眼睛。保持口腔清洁。

密切观察体温、脉搏、呼吸、血压、面色、皮肤、甲床的变化,体温若超过39摄氏度,应给予物理降温,如冰袋冷敷,物理降温后半小时注意测量体温。禁擦浴。

了解贫血有无改善。观察尿色的变化及有无出血情况,做好预防出血的各项护理措施。

保持皮肤清洁,勤更换内衣,勤擦澡。保持床铺清洁、干燥。

鼓励病人克服消极情绪,积极配合医生治疗。

参看

参考资料

小儿慢性粒细胞白血病,A+医学百科,链接:http://www.a-hospital.com/w/%E5%B0%8F%E5%84%BF%E6%85%A2%E6%80%A7%E7%B2%92%E7%BB%86%E8%83%9E%E7%99%BD%E8%A1%80%E7%97%85