口腔黏膜下纤维性变

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口腔黏膜下纤维性变或称口腔黏膜下纤维化,是一种慢性进行性具有癌变倾向的口腔黏膜疾病,主要病理变化包括上皮组织萎缩、黏膜固有层、黏膜下层胶原纤维堆积、变性和血管闭塞、减少。

发病特点

1.临床上常表现为口干、灼痛、进刺激性食物疼痛、进行性张口受限、吞咽困难等症状。

2.主要发生于印度、巴基斯坦等东南亚国家与地区,我国主要见于湖南、台湾两省。

3.湖南湘潭流行病学调查,口腔黏膜下纤维性变患病率为0.96%。

4.该病好发于中年人,最常见于30~50岁。

5.性别差异,国外报道女性多于男性,国内男性明显多于女性。

6.国际卫生组织将口腔黏膜下纤维性变列为癌前状态。

病因

病因不明。与下列因素关系密切。

1、咀嚼槟榔 流行病学调查表明:咀嚼槟榔是口腔粘膜下纤维性变主要的致病因素,口腔粘膜下纤维性变患者都有咀嚼槟榔习惯。目前全世界约有6亿槟榔咀嚼者,口腔粘膜下纤维性变患病率逐年增高,湖南有数百万居民咀嚼槟榔,导致口腔粘膜下纤维性变在该地区流行范围扩大、发病率上升、发病趋于低龄化。

大量研究表明:槟榔提取物可刺激体外培养的口腔角质形成细胞,分泌产生与纤维化有关的细胞因子,如转化生长因子-β1、内皮素-1、血小板衍生生长因子、肿瘤坏死因子-α等,这些细胞因子对成纤维细胞的增殖有明显的促进作用,并能促进成纤维细胞合成Ⅰ、Ⅲ型胶原和糖胺多糖,而且能调节其他细胞因子的产生和分泌,在纤维化过程中起重要作用。

另外,槟榔碱可激活血管内皮细胞或诱导血管内皮细胞凋亡,激活或凋亡的血管内皮细胞表达某些细胞因子如内皮素1等,这些细胞因子作用于成纤维细胞,使成纤维细胞增殖,胶原合成增加。槟榔中的生物碱能促进成纤维细胞增殖和胶原合成,同时槟榔碱能减少成纤维细胞对胶原的吞噬作用,促进基质金属蛋白酶抑制剂-1表达,抑制基质金属蛋白酶一2的产生,使胶原降解减少。以上研究提示槟榔提取物或槟榔碱在口腔黏膜下纤维性变的发病机制中起重要作用。

2、刺激性食物 进食辣椒、吸烟、饮酒等因素可以加重黏膜下纤维化。

3、营养因素 维生素A、B、C的缺乏,低血清铁、硒与高血清锌、铜是口腔黏膜下纤维性变易感性增高的重要因素。

4、免疫因素 有学者认为黏膜的纤维化可能与槟榔生物碱等外源性抗原刺激所致的变态反应有关,部分口腔黏膜下纤维性变患者血清免疫球蛋白、抗核抗体、抗平滑肌及抗壁细胞等自身抗体明显高于正常人。口腔黏膜下纤维性变上皮下结缔组织中T淋巴细胞和巨噬细胞、肥大细胞明显增加,且以CD4淋巴细胞占优势,CD4/CD8比值增大,口腔黏膜下纤维性变血清中促纤维化细胞因子IL-1α、IL-1β、IL-6、TGFβ1、TNF等水平明显增高,抗纤维化的细胞因子干扰素-γ等明显减少。

5、遗传因素 研究发现口腔黏膜下纤维性变患者中HLA—A10、DR3、DR7、B76表型,HLA-B48/Cw7、HLA-B51/Cw7、HLA—B62/Cw7单倍型发生频率较高,外周血淋巴细胞姐妹染色体交换频率(SCE)显著高于对照组。 6、其他因素 部分患者存在微循环障碍及血液流变学异常等。

发病机制

近年来的研究表明,口腔黏膜下纤维化患者的微血管内皮,及平滑肌细胞中的缩血管物质内皮素-1表达增强,舒血管物质一氧化氮减少,造成口腔黏膜下层的血管直径减小,数量亦减少,而认为此病患者的组织中存在着血液循环障碍,导致成纤维细胞增殖和胶原纤维增加。

而传统中医理论认为,此病是由于槟榔、烟、酒等外邪侵渍,毒邪积郁,引起局部气机不畅,血液运行受阻,气血失和,瘀血留滞,最终导致本病形成。

临床表现

一、口腔黏膜感觉异常

1.最常见的症状为口腔黏膜灼痛感,尤其在进刺激性食物时更明显;

2.也可表现为口干、味觉减退、唇舌麻木、黏膜水疱、溃疡等自觉症状;

3.口腔黏膜表现为苍白或灰白色病损,黏膜上出现小疱、破溃后形成溃疡,继而出现浅黄白色、不透明、无光泽的纤维条索样损害。

4.患者逐渐感到口腔黏膜僵硬、进行性张口受限、吞咽困难。

二、发病部位

1.颊、软腭、唇、舌、翼下颌韧带、牙龈等处黏膜皆可发病。

2.颊部常对称性发生,颊黏膜苍白,可扪及垂直向纤维条索。

3.用双侧咀嚼者双颊黏膜受累,单侧咀嚼者同侧黏膜受累;

4.腭部受累的主要是软腭,黏膜出现板块状苍白或灰白色病损,严重者出现软腭缩短、悬雍垂变小,组织弹性降低,舌、咽腭弓出现瘢痕样条索,常伴有口腔溃疡与吞咽困难。

5.舌背、舌腹口底黏膜出现苍白,舌乳头消失,严重时舌系带变短、舌活动度减低。唇部可累及上下唇黏膜,受累黏膜表面苍白,沿口裂可扪及环形、僵硬的纤维条索。

6.病损累及咽鼓管时可出现耳鸣耳聋,咽部声带受累时可产生音调改变。

7.病变累及的范围越广,病情越严重,张口受限越明显。

三、并发症

1.部分患者口腔黏膜可合并口腔白斑、口腔扁平苔藓或口腔癌性溃疡。

2.口腔粘膜下纤维性变癌变者以颊癌舌癌多见。

病理变化

主要表现为结缔组织胶原纤维出现变性。

早期,出现一些细小的胶原纤维,并有明显水肿。血管有时扩张充血,有中性粒细胞浸润。继而上皮下方出现一条胶原纤维玻璃样变性带,其下方的胶原纤维间水肿,有淋巴细胞浸润。

中期,胶原纤维玻璃样变逐渐加重,有淋巴细胞、浆细胞浸润。

晚期,胶原纤维全部玻璃样变,结构完全消失,折光性强。血管狭窄或闭塞。 上皮萎缩,钉突变短或消失。有时上皮增生、钉突肥大,棘层增生肥厚。上皮各层内出现细胞空泡变性,以棘细胞层中较为密集。张口度严重受损的患者,可见大量肌纤维坏死。部分患者伴有上皮异常增生。 电镜检查见上皮细胞间隙增宽,可见大量游离桥粒或细胞碎片。线粒体数量减少,部分线粒体肿胀,伴有玻璃样变的胶原纤维呈束状分布。

近年来的研究表明,口腔黏膜下纤维化患者的微血管内皮,及平滑肌细胞中的缩血管物质内皮素-1表达增强,舒血管物质一氧化氮减少,造成口腔黏膜下层的血管直径减小,数量亦减少,而认为此病患者的组织中存在着血液循环障碍,导致成纤维细胞增殖和胶原纤维增加。

诊断

患者一般有咀嚼槟榔史,临床症状表现为口腔黏膜烧灼痛,尤其在进刺激性食物时更明显。可伴随黏膜水疱、溃疡、味觉减退、口干、唇舌麻木等自觉症状,严重时出现张口受限,吞咽困难,舌运动障碍。口内可见黏膜苍白或灰白色病损,颊部、软腭、唇部或翼颌韧带、舌背、舌腹口底等处可触及瘢痕样纤维条索,舌乳头萎缩,病损区黏膜可伴有水疱、溃疡,张口度变小。 病理检查胶原纤维变性,上皮萎缩或增生,上皮层出现细胞空泡变性。

鉴别诊断

1、白斑 口腔黏膜白斑为白色或灰白色斑块,触之柔软,无板块或纤维条索。白斑可无症状或轻度不适,不伴有牙关紧闭、张口受限、吞咽困难等症状。病理检查有助于鉴别诊断。

2、口腔扁平苔藓 斑块型扁平苔藓触之柔软,无板块状或纤维条索。黏膜有白色条纹,可有充血、糜烂,伴刺激性疼痛。有时因咽部病损溃疡、糜烂而影响吞咽,但不会出现张口受限、牙关紧闭、吞咽困难等严重症状。病理检查有助于诊断。

3、口腔白色角化病 为灰白色、浅白色或白色斑块,平滑、柔软。不会触之有板块状或纤维条索,更不会有张口受限、吞咽困难等。局部有明显的机械或化学因素刺激,除去刺激因素后,病损可减轻甚或完全消退。

癌变倾向

口腔黏膜下纤维性变属于癌前状态,口腔黏膜下纤维性变与口腔鳞状细胞癌的发生密切相关。印度、巴基斯坦等国家,由于广泛流行咀嚼槟榔的习惯导致口腔黏膜下纤维性变高患病率,使口腔癌居这些地区全身恶性肿瘤发病第一位,成为口腔部位最重要的癌前病损之一。台湾18岁以上的居民约8.5%有嚼槟榔习惯,由于咀嚼槟榔习惯,台湾地区口腔癌的发病率及死亡率明显升高,口腔癌位于台湾男性癌症死亡第五位。其癌变倾向依据为:

1、口腔黏膜下纤维性变患者口腔癌发生率较高,Pindborg对一组口腔黏膜下纤维性变患者17年追踪观察,报道其癌变率为7.6%,国内报道口腔黏膜下纤维性变癌变率为1.7%;

2、口腔癌患者中并发口腔黏膜下纤维性变的百分率较高;

3、部分口腔黏膜下纤维性变患者合并有口腔癌;

4、口腔黏膜下纤维性变患者可伴有上皮异常增生、上皮萎缩;

5、口腔黏膜下纤维性变患者可伴有口腔白斑、口腔扁平苔藓等多发性口腔癌前病损。多发性癌前病损由于区域癌化,更易出现癌变。

防治

1、卫生宣教 口腔粘膜下纤维性变主要是由于咀嚼槟榔引起,应加大卫生宣教,使人们加强对咀嚼槟榔危害性的认识,对出现临床症状者,应尽早去专科医院检查。

2、去除致病因素 戒除嚼槟榔习惯、烟、酒,避免辛辣食物刺激。

3、肾上腺皮质激素 口腔粘膜下纤维性变早期局部和全身应用激素治疗,有一定疗效,粘膜下联合注射地塞米松透明质酸酶,1次/周×8周;口服强的松:15毫克/天,服用2~3周。激素具有抗炎、增加成纤维细胞吞噬胶原等作用。

4、干扰素治疗 粘膜下注射干扰素(IFN-γ),每次50ug(150万U),2次/周×8周。IFN-γ是一种抗纤维化细胞因子,能抑制成纤维细胞增殖和胶原合成。

5、丹参治疗 粘膜下注射丹参液4毫升,1次/周×10周一疗程。丹参能扩张血管,改善局部缺血状态,诱导病变区毛细血管增生;抑制成纤维细胞增殖和胶原合成,促进成纤维细胞凋亡和胶原降解。

6、高压氧治疗 1次/天,10次一疗程,一般1~2个疗程,治疗半年后患者症状明显改善,张口度增加。高压氧能提高血氧含量,改善局部缺血缺氧,促进病损区新生血管形成和侧枝循环建立。

7、手术治疗 适应于严重张口受限者。手术切除纤维条索,创面用带蒂颊脂垫或前臂游离皮瓣修复,取得较好疗效。

8、中药治疗 活血化瘀,主药为丹参、玄参、当归、生地、黄芪、红花等。

9、其它 口服维生素A、B、C、E、铁剂、叶酸等。

参考资料

口腔黏膜下纤维性变,武汉大学口腔医院,口腔百科,链接:http://www.whuss.com/index.php?option=com_k2&view=ke&did=224&Itemid=5