化学致癌物

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化学致癌(Chemical carcinogenesis)是指化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程,具有这种作用的化学物质称为化学致癌物( chemical carcinogen )。

概述

导致肿瘤的外部因素可分为化学、物理和生物三种因素,其中化学因素是主要的致癌因素,占外部致癌因素的60%以上。

接触化学物能引起癌症已知甚久。早在18 世纪,毒理学奠基人Ramazzini 就将修女中乳腺癌发病率高的原因归于她们独身的生活方式。1775 年,Pott 发现烟囱打扫童工成年后阴囊癌发病率高,首次将阴囊癌与烟囱打扫工的职业性接触化学物相联系,认为致癌物质是煤燃烧后产生的煤焦油和煤炱。后者于1918 年经日本学者山极和市川在用煤焦油涂抹兔耳的动物实验中得到证实。1922 年,英国Kennway 从煤焦油中分离出多种多环芳烃,其中有几种可诱发动物皮肤癌。1934 年,Kennway分离得到煤焦油、沥青中的二甲基苯蒽苯并芘二苯蒽等纯化学成分,证实其为煤焦油、沥青引起实验动物肿瘤的化学物质。1953 年,英国Case 对童工进行大规模的流行病学调查,肯定了联苯胺乙萘胺甲萘胺是人的致癌物。

近几十年来,化学致癌问题引起了广泛的关注。国际癌症研究中心(IARC )在1970 年左右指出,80 %-90 %的人类癌症和环境因素有关,其中主要是化学因素,占90 %以上。Doll 和Peto 于1981 年报道的归因于环境因素的癌症死亡中,化学因素约占77 % [1]。化学致癌(Chemical carcinogenesis)是指化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程,具有这种作用的化学物质称为化学致癌物( chemical carcinogen )。虽然高科技和新技术的发展使接触化学物维持在较低水平,但由于目前每年仍有3 亿吨(10 万种)有机化学物进入环境,所以化学致癌为人们所关注。

化学致癌物种类

由于化学致癌物种类繁多,性质与作用机制多样,致癌作用强度又相差悬殊,故分类困难。详见[1]。

1 )烷化剂类 ① 直接烷化剂,如芥子气氯甲醚甲醛环氧乙烷硫酸二乙酯。② 间接烷化剂,如氯乙烯丁二烯、致癌烷化剂类药物。

2 )稠环芳烃类 苯并芘二甲基苯蒽二苯蒽3-甲基胆蒽等及煤焦油、沥青。

3 )芳香胺类 联苯胺乙萘胺硝基联苯

4 )金属和类金属 砷、镍、铬、铍、镉。

5 )真菌和植物毒素类 黄曲霉毒素微囊藻毒素(microeystin)等。

6 )亚硝胺类及亚硝酸胺类。

7 )石棉二氧化硅

8 )嗜好品 卷烟、烟草槟榔、过量乙醇和饮料。

9 )食物的热裂解产物。

10 )药物(包括某些激素)。

11 )其他 某些植物成分,如千里光属植物所含双稠吡咯碱、蕨菜中的未详物质等。

12 )促癌物 有些化学物仅有促癌作用,应归于此类,如巴豆油及其提纯物佛波醇酯。有的促癌物还兼有启动作用。

化学致癌物的检出和鉴定

要检出(detect)、识别(recognize)和确定(determine )一个或一类致癌物是件相当不容易的事情,不仅需要时间,而且需经充足的研究和取得肯定的证据。即使如此,有时还会反复,有些结论会随新的发现而改变。

化学致癌物在检出前主要靠临床医学或流行病学调查得到线索,经过严密的流行病学调研获得证实,然后在实验动物中验证。这样以人群材料为证据即使确实无误,也需等待和观察30 -40年,此时一般不采取特殊的防护措施,对人类的损失太大。加之调查周期长,难以复验。可见,这不利于及早控制对人类具有致癌危害的化学物。

对于新化学物的致癌性了解,用短期遗传毒性测试(short term genotoxic test , STT)做初步筛选,再经长期实验动物喂饲试验找出致癌性,然后推测其对人的致癌危害。这样的策略看起来似乎很好,实际上却存在很多问题。

主要包括:① 现有短期遗传毒性测试初步筛选结果与动物致癌性的联系还仅是经验性的、不全面的,这种联系的敏感性和特异性仅为50 %-60 %。据此会漏掉不少致癌物,也会错定一些非致癌物为致癌物。② 长期实验动物喂饲试验费时、费力、费钱,加之现有认可的实验结果阳性率太高(> 50 % ) ,有时难以解释。这可能与测试用高剂量、最大耐受剂量(maximal tolerable dose, MTD )有关。③ 由于存在实验动物的种属和品系差异,与实验动物数相比较,相应人群数终究很少,要将动物实验结果推理到人群十分困难。尽管现在有许多数学模式,但是没有一种是在各种情况下都可通用的。所以科学的临床观察和有计划、有目的地进行人群的流行病学调查仍不能少,对于接触有致癌可疑化学物的人群采取强化和严密的医学监护既有必要也有意义,这些措施对于检出和鉴定致癌物仍然具有重要作用。

化学致癌物的鉴定比其检出更为严谨。证据着重在于人群的流行病学调查,必须具备两项以上由不同学者于不同地点及对象严格设计与实施,用不同调研方法得到与结论相符的证据。必须以分析性流行病学的证据为主,描述性流行病学的证据一般只能提供线索与提出假说。如果研究中偏倚与混杂未能有效控制,结论的成立会受到质疑。如果存在对立意见,又无法给出解释,则阳性结论也不能成立。其次,动物实验证据也要求至少有两项按现行常规设计进行,符合药品实验室管理规范(good laboratory practice ,GLP )和标准作业程序(standard operation procedure , SOP ) ,在不同种属动物中所得的结果一致的动物致癌物鉴定资料。

早年的不少实验,由于动物数目少,给予化学物的方法不当(如注射化学物),观察时间不够长或有其他种种疑点,都不足以成为评定的证据。以往在实验动物中能引起和诱发新生物的物质就被认为是化学致癌物。目前认为必须在实验处理的动物中引起一种或多种组织类型的新生物,与相应实验处理的动物的自发新生物发生率相比,在统计学上有明显差别的物质,才能被认为是动物化学致癌物。这两类证据经过严格评审后,可分为:① 证据充足;② 证据有限;③ 证据不足,即无致癌性的证据。模棱两可、含糊不清等不合格证据均应放弃不用。短期遗传毒性初步筛选测试结果仅作参考,不能单独用以评定化学物的致癌性。

现行主要的国际性评定致癌物系统详见表4 -1 。

表4-1 国际性致癌物评定系统

证据类别 级别 IARC EPA NTP
人的证据 充足 1 A ++
人的证据 有限 2-A B -1 +
动物的证据 充足 2 -A/2-B B-2 +
动物的证据 有限 2-B C -
证据不足 3 D -
无致癌性证据 4 E -

注:世界卫生组织IARC(International agency for research on cancer) : 1 对人致癌;2-A 对人可能致癌;2-B 对人或许致癌;3 对人致癌性未定;4 对人或许不致癌;人群资料有限为2-A ,如无则为2-B 。[1]

美国环境保护署(EPA ) : A 人致癌物;B -1 人可能致癌物,有人群的有限资料;B-2 人可能致癌物,动物资料充足;C 人可能致癌物;D 不能归类;E 有人非致癌物证据。

美国国家毒理研究计划署(NTP): ++已知人致癌物;+有理由推测为致癌物。

IARC [1]及EPA 的分类较细,划出的类别较多,能够满足科研工作及实际管理应用的需要。但是对于一般人来说,则以NTP 的划分简明易懂。然而NTP 所评定的化学物太少,不能满足实际应用的需要。一般通俗报刊和书籍所述及的致癌或不致癌,其定义并不明确,各家所依靠的证据也不一致,在科学讨论范围内应避免引用,以免混淆。

IARC 专家组于2004年7 月22 日报道对900种环境因子和类别、混合物及暴露环境与人类癌症关系评价结果[2]。其中,组1 有95 种,如砷、石棉、苯、联苯胺、二氯甲醚、铬、焦油、沥青、氯乙烯、对-氯-邻-甲苯胺等;组2-A 有66 种,如丙烯腈、铍、锡、环氧氯丙烷、环氯乙烷、甲醛、多氯联苯等;组2-B 有241 种,如丁二烯、四氯化碳、氯仿、苯乙烷等;组3 有497 种,如吡啶、5 -氯-邻-甲苯胺、三乙醇胺等;组4 有1 种。

IARC 专家组于2012年更新了致癌因素列表,共报道了1042种环境因子的致癌作用。[1]

化学致癌作用原理

肿瘤的病因按传统学科的划分,至少可相对地归纳为化学、生物、物理3 类。在终极机制上,3 类因素有密切的相互作用。如化学致癌物除诱发基因突变致癌外,也可能形成自由基而致癌;反之,物理因素形成的自由基又以化学变化而固定其短暂的物理性致癌效应;癌基因的作用也必须通过DNA 、RNA 或蛋白质、介体等化学物的作用而实现。

目前,肿瘤发生机制提示,肿瘤主要是致癌因素作用于有遗传先决条件的个体而产生。这一概念将近年来分子遗传学对癌基因和抑癌基因的研究,致癌物在体内代谢的多型性(遗传因素决定或诱导增强)与外环境和内生性化学致癌物的作用统一起来,改变了以往将遗传与环境因素单独、对立地看待,或仅强调外因(环境致癌因素)的观点。

估计95 %以上的化学致癌物进人人体后必须经过代谢活化或生物转化才有致癌作用,这种致癌物即间接致癌物(indirect carcinogen)。不需经过代谢活化就能致癌的称为直接致癌物(direct carcinogen ) ,此类较易发现,但为数很少。

化学致癌作用有明显的致癌对象种属、品系、家族、个体差异,以及器官与细胞特异性,其主要原因是由于代谢活化和受体的不同,而且还受遗传因素及环境因素的决定或影响。

化学致癌作用机制的学派

对化学致癌作用的机制研究已有多年的历史,并形成了一些学派,主要有遗传机制学派(genetic theory)和表观遗传机制学派(epigenetic theory)。遗传机制学派认为,外来致癌因素引起细胞基因的改变或外来基因整合到细胞基因中,从而导致癌变。表观遗传机制学派认为,癌症的发生是由于非基因改变机制引起的。随着分子生物学、生物化学及遗传学等基础学科的迅速发展,目前对致癌作用机制的研究逐步深人,鉴于致癌物的多样性和致癌过程的复杂性,遗传机制和表观遗传机制可能是相辅相成的,在致癌作用的不同阶段中起作用。化学致癌机制重要的学说有亲电子剂学说、体细胞突变学说、癌基因学说和癌变的阶段学说。

化学致癌作用与过程

目前认为,正常细胞经过遗传学改变的积累,才能转变为癌细胞。癌症的发生是多阶段过程,至少包括引发、促进、演变3 个阶段。

l )引发(initiation )是指化学致癌作用的第一步,即不可逆地将正常细胞转变为肿瘤细胞的起始步骤。一般认为是细胞增殖分裂过程中,基因受致癌因素作用发生突变,而这种突变又经细胞分裂增殖被固定,并能传代。激发剂一般被认为具有基因毒性(或遗传毒性)。

2 )促进(promotion )是指促进激发阶段形成的肿瘤细胞分裂生长的作用阶段,其特点是单独作用无效,必须在激发之后间隔数周给予,才能使肿瘤出现加速生长。促进作用具有可逆性、剂量-效应关系及阈剂量。

现已发现一些促癌物,如巴豆油及其提纯的有效成分佛波醇酯、烟草中的儿茶酚类化合物、卤代烃类对肝癌的促进作用。皮肤癌、肝癌、膀胱癌肺癌甲状腺癌肾癌等都有相对特异的促癌物,作用也呈多样性。有的学者认为,促进作用的主要机制是促癌剂作用于膜表面的受体,激活蛋白激酶C 。蛋白激酶C 是增强许多组织细胞生长的共同因素。由于促癌物具有阈剂量,且其作用是可逆的,故认为这是肿瘤形成过程中较易受干扰的阶段,最有可能取得预防成效。

3 )演变(progression ) 是指肿瘤形成过程的促进阶段之中或之后,细胞表现出不可逆的基因组合,在形态或生物行为方面,如生长加速、侵袭性、转移能力及生化、免疫性能改变等获得了肿瘤细胞的特性。演变可能涉及遗传物质的重大改变,如染色体的结构改变、易位、丢失或嵌入。由于细胞恶变有时可自发产生,以致对演变物质(或因素)尚缺乏足够的研究。

化学致癌物按其作用的阶段或机制可分为激发剂(能激发正常细胞转变为肿瘤细胞的化学物)、促进剂(能引起激发细胞或细胞群增殖的化学物)、恶变剂(能引起激发细胞或促进过程中的细胞转变为潜在恶性细胞的化学物)。如果能诱导正常细胞转化恶变为肿瘤细胞,兼具引发、促进和演变3 种作用的化学致癌剂则称为完全致癌物。

化学致癌作用的靶基因

化学因素等作用于机体细胞,通过基因毒或非基因毒作用,可使细胞发生癌变。化学物与DNA 反应可导致加合物形成、DNA 链断裂等类型的损伤。在多数情况下,损伤可被修复,受损细胞被清除,否则将导致可遗传性的改变,最终诱发癌症[3,4,5] 。DNA 修复缺陷诱发癌症的典型例子是白化病患者,这种患者缺乏DNA 切除修复功能,对紫外线特别敏感,受紫外线照射后易发皮肤癌。作为癌症激发阶段的靶基因主要有两类,即原癌基因抑癌基因

l )原癌基因突变

原癌基因是一类高度保守的基因,主要涉及细胞生长、信号传递和核转录的蛋白质,包括生长因子、生长因子受体、细胞间信号传递因子(如C 蛋白和蛋白激酶)、核转录因子等。在生长因子或激素的作用下,原癌基因正常的、暂时的表达产物增加对机体的生长、发育和组织分化是必要的。但其持续激活、过度表达将导致癌症。遗传毒性化学致癌剂常诱发原癌基因突变,即成为癌基因,编码突变的蛋白质。若该蛋白质具有更强的活性,则可引发细胞癌变。如Ras蛋白即是一个分子量为2l000的家族,位于细胞膜表面,能与GTP/GDP 结合,功能是调控细胞对生长因子作用的敏感性。

2 )抑癌基因突变

抑癌基因编码的蛋白质在细胞分裂周期中起抑制作用,突变的抑癌基因编码的蛋白质则失去该功能。如在多种诱发肿瘤中存在p53 基因的突变,缺乏p53 基因的小鼠多在6 -9 月龄时生癌致死。

遗传毒性化学物和γ线所致DNA 损伤的细胞中,P53基因编码的蛋白质水平大幅度升高,这种蛋白质可阻断细胞分裂的Gl 期,使细胞DNA 在复制前修复或诱发凋亡。凋亡对已激发的细胞克隆性增长有很强的作用,前肿瘤细胞或突变细胞比正常细胞更易凋亡。凋亡可使肿瘤消退,如对激素依赖性肿瘤用抗性激素药物可抑制肿瘤生长,似与性激素抑制凋亡有关;凋亡抑制在人B 细胞淋巴瘤发生、发展中起主要作用。

有丝分裂促进剂和细胞凋亡抑制剂等化学物质不与DNA 反应或诱发突变,但是长期接触后也会致癌,这些化学物称为非遗传毒性致癌剂,包括外源性有丝分裂剂(酚巴比妥、佛波醇酯类等)、内源性有丝分裂剂(生长因子等)和作用于特殊细胞能促使有丝分裂的激素(如TSH 、LH),以及慢性投药可致细胞损伤的化学物(如氯仿)。这些物质大多数可促进被遗传性毒物激发的肿瘤细胞的生长,所以称为促进剂。以前认为促进剂本身不能诱发肿瘤,但现在的研究表明,长时间接触后促进剂也能诱发肿瘤。

非遗传毒性致癌剂可促进自发或诱发突变细胞的癌变,可能与通过增加有丝分裂过程中自发突变的频率及抑制凋亡而增加DNA 损伤细胞和突变细胞的数量进而致癌有关。

人类生活方式与肿瘤

已知有上百种与人类密切相关的化学致癌物,其中绝大部分存在于人们的日常生活中,如室内空气、饮食以及与生活方式有关。例如含乙醇(酒精)饮料(食管癌肝癌喉癌)、烟草口腔癌咽喉癌肺癌食管癌膀胱癌)、槟榔(口腔癌)、日常饮食摄取的脂肪和能量(乳腺癌结肠癌胆囊癌)、黄曲霉毒素(肝癌)以及女性生育史(乳腺癌、卵巢癌)等。其中,含乙醇饮料、黄曲霉毒素和日常饮食摄取的致癌物作用与个体营养状况有关。

烟草的致癌作用

估计美国85 %-90 %的肺癌源于吸烟,美国和英国30 %的肿瘤与烟草有关[6]。根据30 多年的调查研究,吸烟与呼吸道、上消化道、胰腺、肾孟和膀胱的癌症有关,使用鼻烟及咀嚼烟草则与口腔、鼻腔、肾和膀胱的癌症有关。

烟草的致癌作用可以分为燃烧烟草的卷烟和雪茄烟雾吸入,以及不经燃烧的鼻烟和咀嚼烟草两大类。

燃烧一支卷烟产生的主流烟雾(main stream , MS )中的气溶胶有400 -500 mg ,每立方厘米有百亿颗粒,其直径为0 . 1 -1 . 0 um 。其中约22 . 5mg 湿重为颗粒物质,凝集后含焦油12 ~ 14 mg ,烟碱1 mg ,从中可检测到3 500 种化学物质。主要致癌物(1 、2 类人致癌物)包括稠环芳烃类(苯并芘、苯蒽、二苯蒽等)、芳香胺类(亚硝胺,特别是亚硝烟碱亚硝新烟碱)、酚类(儿茶酚类较多)、酮类、醛类(甲醛乙醛巴豆醛等)、喹啉、吡啶、偏二四基肼、氨基甲酸乙酯等有机物,以及砷、镍、铬、镉、铅等无机物。其种类多,但量较微。对这些化合物的单独致癌作用已有所了解,但其联合与复合的作用,如协同致癌和共致癌作用,尚知之甚微:其与卷烟烟雾中出现较多的气体成分CO 的联合作用,常使吸烟的实验动物中毒早死,在致癌过程中的确切作用还不清楚。

k-ras原癌基因的活化是人体肿瘤形成中最早出现的现象,已经知道吸烟的肺癌患者中k-ras基因检出比例很高(44 % ) ,而在不吸烟的肺癌患者中则很少。这些化合物的作用,如对代谢活化/降解酶系的诱导或抑制,与突变作用的协同或拮抗,对DNA 损伤修复作用的影响,对靶细胞的增殖生长与分化,甚至对整个机体的肿瘤免疫调节的作用等,都已有所研究,但远未阐明。烟草在加工制作过程中还要加入不少香料、调味剂等辅助剂,各种不同牌号、批号的烟草产品所应用的材料也千变万化,且有商业保密性,经加工处理或燃烧产生一些有问题的化学物,其详情目前还不是很清楚。

具有特殊性并值得注意的烟草致癌化学物称为烟草特殊亚硝胺(tobacco specific N-nitrosamine,TSNA)类化学物,即在烟草加工、干燥、发酵、熟化等过程中,使最主要的“效能物质”烟碱和新烟碱类化学物被亚硝化和还原而产生的衍化物,现已检出4 种致癌物(NNN 、NNK 、NAB 、NNAL )。在大鼠实验中,使用低剂量的NNN 和NNK 溶液作口腔涂抹,可引起相当数目的动物发生口腔癌及肺癌,表明这类化学物属于很活泼的接触致癌物。NNK 的致癌作用很强,而且有很高的肺亲和性。另外两个化学物NAB 和NNAL 的致癌性还有待作深入的生物测试。

TSNA 类化学物为烟草所特有,且含量较多,在卷烟燃烧产生的烟雾中含量甚高,一支卷烟可产生425 ng 的NNK 。吸烟40 年的积累可达250 mg ,剂量为3 mg/kg 。在动物实验中已经证实NNK 能诱发肺、气管、咽喉、鼻腔的肿瘤,且作用很强。一次给予l mg , 可使金黄色仓鼠(6 只/20 只)发生呼吸道癌。TSNA 类化合物在烟草致癌中的作用很受重视,目前研究较多。所有的烟草燃烧产物中都含有自由基,主要是一些具有高度活性的以碳、氧为中心的自由基,它们在烟草致癌中的具体作用有待研究。

烟草的非燃烧性致癌作用是指使用不经燃烧的鼻烟、咀嚼烟草等。前述TSNA 类化合物在不经燃烧的鼻烟、咀嚼烟草中都起到重要的作用。鼻烟中的NNK 和NNN 含量可达67 ug/g 。一天使用10g 鼻烟即受到670 ug NNK 的作用。美国对个别亚硝胺在啤酒和咸肉中的限量为5 ug/g ,但使用鼻烟及咀嚼烟卷所摄取的亚硝胺则要高许多倍。

烟草的非燃烧性致癌作用,有许多与咀嚼槟榔有关。咀嚼的槟榔中除了烟草丝外,还有一些亚硝胺化合物,包括亚硝基四氢烟素(nitrosoguvacine, NGC )、亚硝基四氢烟酸甲酯(nitrosoguvacoline, NG )、3 -甲亚硝氨基丙腈(3 -methyl -nitrosamino-propionitrile)等。

IARC 收集近年来在全世界范围的流行病学调查结果,并作全面评价,已确定烟草为人类的肯定致癌物,不论其使用方式如何均具致癌性。被动吸烟者虽然吸入的是卷烟燃烧时的边流烟雾(side stream , SS ) ,但因为经过边流的空气较少,燃烧不完全,且温度较低,适合于稠环芳烃的热合成,所以后者含量反而较主流烟雾为高。可见吸入边流烟雾所致危害并不轻。

含乙醇饮料的致癌作用

人类饮酒已有几千年历史。人类的长期经验早已熟知少量饮酒能增强血液循环,轻度兴奋神经系统,活络关节肌肉。近年来的医学研究证明,少量饮酒可以减少心血管疾病和肿瘤的死亡率,以及缓解某些病痛。但在法国及日本等大量饮酒的国家所作调查研究发现,过量饮酒使某些癌症的发生率与死亡率升高[7,8,9] 。这一结论对于我国具有相当重要的现实意义:① 我国沿海及北方地区民间饮酒量很大,虽然以全国平均水平来衡量酒的消耗与世界各国相比并不高,但是在相当大的人群范围里却是很高的;② 已证实与饮酒有关的肝癌食管癌在我国许多地区高发;③ 近年来我国人群特别是经常赴宴者中的饮酒量增加很快,与世界饮酒总趋势减少正相反,估计以后会产生不良后果。

含乙醇(酒精)饮料可分为3 类:啤酒、葡萄酒、白酒。这3 类含乙醇饮料的制造、来源、化学组成有很大区别,但是其致癌作用如折算为乙醇则大体相当。饮酒量每天超过乙醇40g 就为过量或大量饮酒。

酒类饮料的化学成分极其复杂,除乙醇外还有上千种成分,主要包括碳基化合物(乙醛、丙醛、异丁醛等)、甘油类、有机酸、酯类、芳香醛类、酮类及具有香气和滋味的添加物等。一般这些成分含量很低,但是乙醛的含量较多,如在葡萄酒中含量为50 - 100 mg/L ,最高可达600 mg/L 。

酒中夹杂的危害物可能包括亚硝胺类化合物、霉菌毒素、氨基甲酸乙酯、石棉及原料果品上附带的残留农药或砷剂,这些都是明确的致癌物。本文所指的是质量好的酒,已排除这些混杂成分。过量饮酒与肿瘤关系的流行病学证据已经很充分。与饮酒有联系的肿瘤包括口腔和喉肿瘤、咽癌、食管癌、肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌等。在过量饮酒引起的咽喉癌、食管癌、肝癌患者中,吸烟具有协同联合作用,在前两者为相乘交互作用。乙型肝炎病毒感染、黄曲霉毒素与过量饮酒在肝癌发病中有明显的协同增强作用。

过量饮酒者可查到乙醇毒效应,如外周淋巴细胞染色体畸变、非整倍体及姊妹染色单体互换增加等。此外,怀孕妇女过量饮酒对胎儿有发育毒性及致畸作用。在动物实验中,曾有个别报道给予乙醇后肿瘤发病数增加,但还不足以证明乙醇是致癌物。乙醇在人体的代谢物乙醛已被评定为有足够证据的动物致癌物。短期饮酒者的乙醇毒理测试结果为阴性,但乙醛的许多项目测试结果则为明确的阳性。乙醇作为溶剂或辅助剂,能够促进其他致癌物作用。乙醇对已经明确的致癌物,如亚硝胺化合物、氯乙烯等都有增强作用。

为预防肿瘤,对策是推广低度酒和提倡适量饮酒,对已知含明显致癌物的某种酒应予禁饮。应当强调,不同类别的酒,如啤酒、葡萄酒、米酒和白酒,凡过量饮用,在致癌作用上并无区别。因为酒的主要成分是乙醇,主要致癌物是其代谢产物乙醛。绝大多数东方人,由于酶系的关系,饮酒后肝脏及血液内乙醛的浓度较高,且持续较久,故其致癌危害性更大。

食物的热裂解产物的致癌作用

烹调食物所产生的热裂解产物(Pyrolysates )[10, 11] 是另一类重要的致癌因素。1977 年,日本学者Sugimura 报道了从煎烤或烟熏的牛肉、鱼的表面切下的焦痂物质有很强的致突变性,远远超过苯并芘或稠环芳烃化合物致突变作用。该项发现很快被其他学者所证实。全世界很多实验室集中力量做了研究,最初检出了色氨酸热裂解产物l 和2 ( Trp-p-1, Trp-p-2 )、谷氨酸热裂解产物I 和II ,以后又鉴定出数十种具有强突变作用的食品热裂解产物,并开展了系统的研究。

这类热裂解产物总称为杂环胺类化合物(heterocylic amines)。又可分为4 种:喹啉(auinoline )、喹喔啉(quinoxaline )、吡啶(pyridine )的衍化物,以及“含氧化物”。这类物质在煎烤的动物性蛋白质如牛肉、猪肉、羊肉、鸡肉、鱼肉、蛋品及加工产品咸肉、火腿等都能检出,而非脊椎动物肉类蛋白质、豆类、豆腐制品和乳酪等经过相同的烹调加工则无明显的这类物质。在模拟实验中已经了解到,肌酸和肌酐,加上一些氨基酸,有时需要有糖的存在,加热到200 ℃ 以上4分钟以后,这类物质即大量形成。烹调时加进牛奶,特别是奶粉,则致突变产物也大增。上述化学物以纯成分混合加热时,在128 ℃ 就足以形成杂环胺类化合物。

肌酸和肌酐是产生杂环胺类化合物的决定性原料,但需加入葡萄糖或果糖,干热和湿热类同,说明虽然原料都是水溶性的,但是水分不是形成这类强突变产物的关键材料。烹调器具上的残汁也带有强突变物。根据这类物质的产生条件,微波炉短时间烹调和较低温的水煮是避免或减少形成杂环胺类化合物的实用预防办法。

已经做过10 多种杂环胺类化合物的小鼠终生喂饲实验,以及7 种杂环胺类化合物的大鼠终生喂饲实验和异喹啉(IQ )在猴子中的致癌实验。实验动物中发生了许多脏器和部位的肿瘤,为小鼠的肝、前胃、肺、造血器官和血管,大鼠的肝、大肠、小肠、皮肤、口腔、乳腺、耳道腺等。肝脏是大鼠及小鼠病变的主要靶器官。猴中观察到IQ 所引发的也是肝细胞肝癌,提示可能对人也有危害。此外,长期注射给药可引起大鼠和仓鼠的皮下肉瘤,给新生小鼠一次注射,可引起肺癌和肝癌。其活化原癌基因或使抑癌基因失活的作用也已有实验证实。

经典的二阶段致癌实验结果表明,少数杂环胺类化合物在致癌作用中主要是激发作用而无促进作用。

在大鼠实验中,部分肝切除,给苯巴比妥奶油黄等都能促进由杂环胺类化合物激发的动物高发肝癌和甲状腺癌。实验动物所接受的剂量为一般人摄入量的千倍以上,其致癌强度属中等。以半数致癌剂量(TD 50)来衡量,杂环胺类化合物的致癌强度大体相当于二甲基亚硝胺和二苯蒽。但是这仅仅是单个化学物,许多不同的杂环胺类化合物的联合作用还不清楚,有可能存在大幅度协同增强的作用。

杂环胺类化合物长期喂饲实验动物致癌的结果存在剂量-效应关系,0.000 06 %和0 . 002 %剂量组的肝癌发生均为0 ,提示可能有阈限存在;但在各种器官组织DNA 加成物含量测定中,用0.000 04 %剂量喂饲1 周后,仍可检测出微量的DNA 加成物,则又提示无阈限存在。在人类,进食时摄入一点杂环胺类化合物后是能够产生少量DNA 加成物的。从现有最新资料作致癌危害的预测,对人证明可能有不良作用。从利弊权衡来看,今后的烹调与食品加工工艺必须严格防止或减少这类杂环胺类化合物的形成。在大部分情况下,这是有可能做到的。

黄曲霉毒素的致癌作用

肝癌是世界上最常见的癌症之一,它的主要病因是HBV 感染和黄曲霉毒素的暴露(在美国,酗酒是一个重要因素)[12] 。饮食中黄曲霉毒素的暴露是肝癌的一个危险因素。黄曲霉毒素(aflatoxins)是由污染花生、高粱和大米等的黄曲霉(aspergillus plavus)和寄生曲霉(aspergillus parasticus )产生的。常见的黄曲霉毒素有4 种:黄曲霉毒素B1、B2、G1 ,和G2 。大部分研究注重黄曲霉毒素B1,因为它是最强的致肝癌物质。患肝细胞肝癌的危险度与某一地域[13]黄曲霉毒素的污染程度相关。由黄曲霉毒素暴露引起的加合物主要在鸟嘌呤N-7位,这在体外实验[14] 、实验动物研究[15] 及人群研究[16]中均已得到证实。

许多不同的动物模型证实黄曲霉毒素可致肝癌[17] 。通过大鼠实验已获得剂量-效应关系[15] 。数据显示黄曲霉毒素与啮齿动物肝脏、血清白蛋白和白细胞的DNA 加合物相关。在一些实验动物和人体内均发现p53 肿瘤抑制基因突变。感染HBV 的转基因鼠模型说明肝癌发病率随黄曲霉毒素的暴露剂量增高而增高。

人群黄曲霉毒素B 1的代谢活性有很大的个体差异。代谢反应通过微粒体环氧化水解酶谷胱甘肽-5 -转移酶结合至谷胱甘肽的途径解毒,其产物可能丧失毒性。目前已建立多种测定黄曲霉毒素加合物和代谢物的方法。免疫学方法证明,尿中黄曲霉毒素的水平依地域的不同而不同,这取决于当地饮食中黄曲霉毒素的暴露量。尤为重要的是,尿中黄曲霉毒素水平与肝细胞肿瘤的发病率相关。

在分子流行病学的前瞻性研究中发现[18] ,暴露黄曲霉毒素的人发展为肝癌的相关危险性(RR )为34 ,而同时检出HBsAg 阳性者,RR 就上升为59 . 4 。黄曲霉毒素诱导的特异性碱基改变是G : C 至T : A 转换,这种转换可由体外实验证实。暴露黄曲霉毒素的人肝细胞[19] 的P53 肿瘤抑制基因有明显损伤,尤其是第249 位密码子。人类肝癌研究也表明,黄曲霉毒素的结合位点是特异的。针对居住在黄曲霉毒素污染严重地区的非癌症患者肝脏研究发现[20],基因突变的发生较正常地区明显增加。

研究者同时关注肝癌的预防,包括免疫接种和应用化学预防制剂。如中国正在进行广泛的肝炎疫苗接种计划。至于化学性保护,奥替普拉是一种有希望的药物,在中国已被应用于肝癌预防。实验动物研究发现,联合应用奥替普拉可抑制黄曲霉毒素-DNA 加合物及肝癌的形成。这种药物能诱导谷胱甘肽-S -转移酶解毒途径,能调节多种基因的表达,并与肝癌的化学性预防高度相关[21] 。事实上,去除食物中的黄曲霉毒素、接种乙型肝炎疫苗等公共卫生措施,将有可能在降低肝癌发病率方面发挥重要作用。

职业与肿瘤

IARC 从20 世纪70 年代开始做了大量的工作,列举了一些有可能引起癌症的工业化学物和化学生产过程,包括一些有足够证据的人类致癌物和在人类证据不足但有足够动物资料的可疑人类致癌物(表4-2 )。

表4 -2 工作场所接触的化学致癌物

化学物 生成过程 人体受影响的部位
确定的致癌物
对氨二酚 化工生产 膀胱
石棉 建筑、石棉厂矿 胸膜、腹膜、支气管
铜矿和冶炼厂 皮肤、支气管、肝
烷化物 化工生产 支气管
化工橡胶生产、石油冶炼 骨髓
联苯胺,β萘胺 染料和纺织生产 膀胱
制革、色素制造 鼻窦、支气管
异丙乙醇 化工生产 鼻窦
冶炼 鼻窦、支气管
环芳香烃 烟囱清扫 皮肤、阴囊、支气管
氯乙烯 化工生产
木屑粉尘 家具生产 鼻窦
可疑的致癌物
丙烯睛 化工、塑料 肺、结肠、前列腺
铍生产、飞机制造、电子工业 支气管
冶炼、电池制造、电焊 支气管
氧化乙烯 医院、医院用品的生产 骨髓
乙醛 塑料、纺织和化工生产、卫生保健 鼻窦、支气管
合成矿物纤维 制造和保存 支气管
苯氧乙酸 农田和除草剂 软组织肉瘤
聚氯代二酚 电气设备的生产和制造
有机磷农药 农药生产和应用 骨髓
二氧化硅 铸造、采矿 支气管

在工作环境中长期接触致癌因素,最常见的是化学致癌物,经过较长的潜伏期而患某种特定的肿瘤,称为职业性肿瘤。我国在重点调查研究的基础上,在新修订的职业病病名中列入的职业性肿瘤有8 种,即联苯胺所致的膀胱癌,石棉所致的肺癌间皮瘤,苯所致的白血病氯甲醚所致的肺癌,砷所致的肺癌和皮肤癌氯乙烯所致的肝血管瘤,焦炉逸散物所致的肺癌,以及铬酸盐制造业的肺癌等。职业性肿瘤由于致癌因素比较明确,有可能采取相应措施得以预防。为此需要加强对职业性致癌因素的控制和管理,限制对职业致癌剂的使用,健全医学监护制度,加强健康教育,注意个人卫生,逐步建立职业性致癌危险性预测制度。

医疗和诊断过程中有些化学物可以引起人类肿瘤,如人工合成雌激素、己烯雌酚用于治疗习惯性流产,疗效虽好,但可以引起阴道透明细胞癌;含有合成甾体成分的口服避孕药,可以引起肝癌和乳腺癌;长期使用治疗恶性贫血的雄性激素可能引起肝癌。人类使用某些药物和激素,是一个利弊两方面均要考虑的问题,特别是有些用于治疗癌症的药物。从表4 -3中可见烷化剂就是一种致癌剂[22] 。最明显的例子是用化疗和放疗治疗霍奇金病后发生的继发性肿瘤。

表4 -3 与医疗和诊断有关的化学因素及其致癌作用

化学药物 导致疾病 证据
烷化剂 膀胱癌、白血病 足够
无机砷 皮肤癌、肺癌 足够
硫唑嘌呤 淋巴瘤、视网膜细胞肉瘤、皮肤癌 足够
氯萘肼 膀胱癌 足够
氯霉素 白血病 不足
己烯雌酚 阴道透明细胞癌 足够
雌激素(经前) 肝细胞腺瘤 足够
雌激素(经后) 子宫内膜瘤 不足
甲氧与紫外线 皮肤癌 足够
甲氧与紫外线 肝癌 不足
非那西丁 肾孟癌 足够
苯妥因 淋巴瘤神经母细胞瘤 不足
氯乙烯 肝血管瘤 足够

另一个常见的由化学治疗引起的继发性肿瘤是急性粒细胞白血病。在目前用联合化疗治疗的小细胞性肺癌,治疗后存活4 年以上的患者中继发性肿瘤的发生率是1 / 8 。同时,一些不同情况造成的免疫抑制状态,如先天性免疫抑制、治疗性免疫抑制、晚期肿瘤或艾滋病引起的免疫抑制,也与若干继发肿瘤有关,这是由于宿主失去了对肿瘤细胞生长的抑制能力之故。

主要参考文献

[0]现代肿瘤学(第三版),4章,理化因素与肿瘤,汤钊猷主编,复旦大学出版社,ISBN: 9787309080964, 2011年7月1日出版。

[1]世界卫生组织IARC致癌物列表,链接:http://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/latest_classif.php